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在临床诊断中，PSEN1 突变通常与早发性家族性阿尔茨海默病（AD）相关，但它也可能引发痉挛性截瘫（HSP）等非典型表型。研究人员对 242 例临床疑似 HSP 的患者进行 PSEN1 突变分析，发现 PSEN1 突变是 HSP 的罕见病因，这为相关疾病的诊断和干预提供新方向。
阿尔茨海默病（AD）作为一种常见的神经退行性疾病，是老年人痴呆的主要病因。其中，常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD）虽只占 AD 病例的约 1%，却主要由 PSEN1、PSEN2 和 APP 基因突变引起，PSEN1 突变更是 ADAD 的常见病因 。以往研究表明，携带 PSEN1 致病突变的患者多表现为记忆丧失和认知能力下降，但也可能出现各种神经系统综合征。痉挛性截瘫作为其中一种罕见症状，有时会先于痴呆出现，甚至单独发生，然而由于缺乏大规模研究，PSEN1 突变在痉挛性截瘫患者中的作用尚不明确。随着针对淀粉样蛋白沉积的疗法出现，早期识别携带 PSEN1 致病突变的患者变得愈发重要。在此背景下，台北荣民总医院等机构的研究人员开展研究，试图探索 PSEN1 突变与痉挛性截瘫之间的关系。该研究成果发表在《Alzheimer's Research & Therapy》杂志上，为相关疾病的诊断和治疗提供了重要依据。
研究人员运用了多种关键技术方法。在样本选取上，1998 年至 2022 年期间，从台北荣民总医院神经内科选取 242 例临床诊断为 HSP 的汉族无关患者。针对这些患者，研究人员采集外周血样本，提取白细胞中的基因组 DNA，运用靶向重测序技术对 PSEN1 基因编码区及其他相关基因进行测序分析。同时，采用 Sanger 测序对已识别的 PSEN1 致病突变进行验证。此外，还通过脑部 MRI 和 18F- florbetaben 淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）等神经影像学检查，结合简易精神状态检查表（MMSE）和认知能力筛查量表（CASI）评估患者的认知功能。
研究结果如下：
- 突变分析：在 242 例患者中，研究人员识别出 4 种 PSEN1 杂合错义突变。经过进一步分析，确定 p.P284S 和 p.F386S 这两种突变具有致病性，而 p.Y195C 和 p.N279D 突变的致病性尚不确定。
- 临床评估：研究人员对携带致病性 PSEN1 突变的两个家族进行深入研究，共发现 8 例患者携带突变。这些患者平均发病年龄为 40.1±4.8 岁，其中 6 例（75%）最初表现为痉挛性截瘫，7 例（88%）最终发展为痴呆。不同患者的脑部 MRI 和 PET 检查结果存在差异，有的表现为脑萎缩，有的则显示淀粉样蛋白沉积。
研究结论和讨论部分表明，痉挛性截瘫可以是 PSEN1 突变的首发且唯一临床表现。PSEN1 突变虽然是痉挛性截瘫的罕见病因，但对于发病年龄较晚的患者，在鉴别诊断时应予以考虑。PSEN1 相关痉挛性截瘫的发病年龄通常比其他常见的 HSP 亚型更晚，且部分患者的早发性痴呆家族史可能不明显。虽然 PSEN1 相关痉挛性截瘫的确切病理机制尚不清楚，但现有研究发现其与典型 AD 既有相似之处，又有独特特征，突变位点与 γ 分泌酶活性可能存在潜在联系。此外，随着针对淀粉样蛋白 β 的单克隆抗体药物获批，早期对 PSEN1 突变进行基因诊断至关重要，有助于制定更有效的治疗策略和开展遗传咨询。不过，该研究也存在局限性，如病例数量有限，部分家庭成员的 DNA 样本缺失，后续需要更大规模的队列研究进一步深入分析。总体而言，这项研究为 PSEN1 突变与痉挛性截瘫的关系提供了新的见解，对相关疾病的早期诊断和干预具有重要的指导意义 。
