综述：肥胖靶向治疗的最新进展：聚焦 TGF-β 信号通路和迷走神经支配

这篇综述聚焦肥胖相关疾病，探讨了 TGF-β 信号通路、迷走神经调节在肥胖、脂肪性肝病（MASLD、MASH）及肝细胞癌（HCC）中的作用，介绍了相关治疗进展、临床研究及潜在治疗靶点，为肥胖治疗提供新思路。

　　

肥胖现状及相关疾病

肥胖已成为全球公共卫生问题，影响超十亿人。它与多种疾病紧密相关，如 75.27% 的肥胖者会患代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），33.67% 会进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH） ，还与高血压、糖尿病、癌症等密切相关。不同种族和性别中，肥胖患病率存在差异。

肥胖的发病机制

能量摄入与消耗失衡导致肥胖，脂肪组织分为白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）。WAT 主要储存能量，BAT 则通过线粒体产热。多种信号通路参与肥胖进程，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，其成员细胞外信号调节激酶 1/2（ERK1/2）和 c-Jun 氨基末端激酶（JNK）促进肥胖，而 p38 MAPK 抑制肥胖；腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路可抑制脂肪生成、促进产热，减少肥胖。此外，磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）/AKT 信号通路失调也与肥胖和胰岛素抵抗有关。

治疗进展

1. 药物治疗：近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了多种治疗肥胖及相关疾病的药物。胰高血糖素样肽 1（GLP-1）受体激动剂（GLP-1 RA）司美格鲁肽（Semaglutide）和替尔泊肽（Tirzepatide）能显著减轻体重、改善血糖控制，但存在停药后体重反弹等问题。甲状腺激素受体 -β（THR-β）激动剂 Resmetirom 可改善 MASH，成纤维细胞生长因子 21（FGF21）类似物 Efruxifermin 能改善肝纤维化。
2. 非侵入性治疗：新兴的非侵入性疗法如超声刺激迷走神经，在改善代谢方面展现出潜力，可减轻体重、调节血糖和炎症。

TGF-β 信号通路在肥胖中的作用

1. TGF-β 信号通路概述：TGF-β 信号通路参与细胞增殖、分化等多种过程。TGF-β 配体与受体结合后激活 SMAD 蛋白，调节基因表达，同时也存在 SMAD 非依赖途径。
2. TGF-β 配体在肥胖中的作用：肥胖时，TGF-β₁在脂肪组织和肝脏中水平升高，抑制它可改善代谢；TGF-β₂在运动时由乳酸信号诱导产生，能调节代谢，但在肝脏中高表达与纤维化和 HCC 进展相关；TGF-β₃在肥胖时促进脂肪细胞前体增殖，调节免疫 - 代谢相互作用。
3. TGF-β 受体在肥胖中的作用：脂肪组织中 TGF-βRI 缺失促进米色脂肪生成，抑制其活性可预防肥胖和减轻 MASLD；TGF-βRII 促进肥胖和肝脏并发症，其缺失可改善代谢。
4. SMAD 信号在肥胖中的作用：SMAD 蛋白在脂质代谢和炎症调节中作用复杂，如 SMAD3 缺失可保护小鼠免受肥胖、糖尿病和肝脂肪变性影响。
5. 新靶点 SPTBN1：肝脏特异性敲除 SPTBN1 可预防肥胖，它在癌症中也有重要作用，有望成为治疗肥胖及相关疾病的靶点。
6. 其他相关因子：骨形态发生蛋白 4（BMP4）促进 WAT 棕色化，改善代谢；生长分化因子 15（GDF15）改善代谢参数，而 GDF8（肌肉生长抑制素）则加重代谢功能障碍。

靶向 TGF-β 信号通路的挑战与机遇

虽然对 TGF-β 通路的研究取得进展，但它在疾病中的作用存在争议，且靶向该通路的药物面临诸多问题。健康个体多种组织中潜伏 TGF-β（L-TGF-β）高表达，使抗体等生物制剂效果受限，广泛抑制 TGF-β 信号还会导致毒性，目前仅有少数相关药物处于临床试验阶段。不过，新技术如单分子荧光成像与追踪（SMIT）、随机光学重建显微镜（STORM）、冷冻电镜（Cryo-EM）和人工智能（AI）等为研究 TGF-β 信号通路提供了新视角，器官 oid 模型也为研究肥胖相关疾病提供了更准确的平台。

自主神经系统在调节能量平衡中的作用

1. 迷走神经支配与能量稳态：自主神经系统（ANS）的副交感神经，尤其是迷走神经，在维持能量平衡中起关键作用。迷走神经将胃肠道信息传递给中枢神经系统（CNS），调节饱腹感、胃动力和排空等。代谢紊乱时，迷走神经活动常受干扰。
2. 迷走神经刺激（VNS）治疗肥胖：VNS 是治疗肥胖的新方法，通过刺激迷走神经可调节食物摄入和能量消耗。多项临床试验表明，VNS 在肥胖和相关疾病治疗中取得一定效果，但结果存在差异，且与传统治疗方法相比，其减重效果有限。VNS 还可调节肠道激素释放，增加棕色脂肪组织（BAT）活性，促进能量消耗。
3. 非侵入性 VNS 的发展：超声刺激迷走神经是一种非侵入性方法，如外周聚焦超声刺激（pFUS）可改善肥胖小鼠代谢，降低体重、脂肪量和炎症因子水平，改善血糖稳态。
4. VNS 对 TGF-β 信号的调节：迷走神经活动可调节 TGF-β 表达，但其作用因炎症和纤维化状态而异。在某些情况下，VNS 抑制 TGF-β₁表达，而在其他情况下，如克罗恩病试验中，VNS 通过增加抗炎性 TGF-β 水平减轻炎症。
5. VNS 在肥胖相关疾病中的意义：VNS 可改善能量平衡，减轻肥胖相关合并症，降低肝脏炎症和纤维化，还可能降低肥胖个体患癌风险。它具有非侵入性、靶向性和多系统受益等优势，但也存在安慰剂反应、参与者少、减重效果有限、手术风险和长期依从性等问题。未来研究应关注其长期疗效和安全性，优化刺激方案。

协同治疗策略

结合 TGF-β 通路靶向治疗与运动、VNS 等可能增强疗效。运动可抑制 TGF-β₁激活，改善脂质代谢；VNS 可下调 TGF-β 水平，二者与 TGF-β 通路靶向治疗联合，有望更有效地治疗肥胖及相关疾病。此外，将 VNS 与生活方式干预、药物治疗或新兴技术结合，也可能提高治疗效果。