编辑推荐：
Silver–Russell 综合征（SRS）是一种罕见先天性生长障碍疾病，与 11p15 印记区域分子改变和 7 号染色体母体单亲二体（upd (7) mat）相关。研究人员分析 upd (7) mat 患者及一对双胞胎的 DNA 和 RNA 数据，发现 7q32 和 7p12 区域基因变化与 SRS 表型有关，为研究 SRS 病因提供新视角。
在遗传学的神秘世界里，有这样一种罕见的先天性生长障碍疾病 ——Silver–Russell 综合征（SRS），它就像一个隐藏在基因深处的谜题，困扰着科学界。SRS 患者往往存在严重的宫内和出生后生长受限（IUGR、PNGR），还伴有相对巨头、特殊面容、喂养困难、身体不对称等症状 。从分子层面来看，大部分患者都存在染色体区域受基因组印记调控的紊乱，属于印记障碍（ImpDis）。更令人费解的是，SRS 与至少两条不同染色体上的差异甲基化区域（DMRs）有关，超过 67% 的分子诊断病例存在 11p15 印记控制区域 1（IC1）的甲基化缺失（IC1 LOM），还有超过 15% 的患者表现为 7 号染色体母体单亲二体（upd (7) mat）。尽管 upd (7) mat 在近 30 年前就被发现与 SRS 相关，但它对 SRS 表型的具体作用机制却一直是个谜。为了揭开这个谜团，来自德国亚琛工业大学医学院人类遗传学和基因组医学中心、匈牙利塞梅维什大学儿科中心以及瑞典乌普萨拉大学等研究机构的 Matthias Begemann、Anna Lengyel 等研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Clinical Epigenetics》上，为我们理解 SRS 的发病机制带来了新的曙光。
研究人员为了探究 upd (7) mat 及 7 号染色体上印记基因对 SRS 表型的贡献，采用了多种关键技术方法。他们收集了包含 3 例 upd (7) mat 的 SRS 患者（UPD7M）、1 例片段性 upd (7q) mat 患者（UPD7qM）、一对 GRB10 基因缺失且有出生后 SRS 特征的双胞胎（GRB10DEL）以及 1 例 GRB10:alt-TSS DMR 甲基化增加且 20p13 缺失的患者（GRB10GOM）等样本。通过甲基化特异性多重连接依赖探针扩增（MS - MLPA）、单核苷酸多态性阵列基因分型（SNP array genotyping）、基因组测序（GS）等技术对 DNA 样本进行分析；利用 RNA 测序（RNAseq）、定量聚合酶链反应（qPCR）等方法对 RNA 样本进行研究。
在基因组分析方面，对 GRB10DEL 双胞胎和 GRB10GOM 患者的研究发现，双胞胎的 GRB10 基因 7p12.1 区域存在 18kb 杂合缺失，该缺失影响了 GRB10 基因的多个外显子及功能结构域，且经评估为可能致病。而 GRB10GOM 患者除已知变异外，未发现其他致病变异，且其 20p13 缺失被重新评估为良性。
RNA 分析结果则更为丰富。对 GRB10DEL 双胞胎血液样本的 RNAseq 显示，GRB10 基因存在多外显子缺失，但 GRB10 和 MEST 的表达未改变，IGFBP3 表达下调，同时还有超过 2800 个基因的表达出现差异，这些差异基因涉及 DNA 代谢、有丝分裂细胞周期转换以及免疫反应等相关通路。在 UPD7M 和 UPD7qM 患者的成纤维细胞 RNAseq 中，发现 MEST 表达均降低，PEG10 转录仅在 UPD7M 患者中受影响，11p15 编码的印记基因 IGF2、H19 和 CDKN1C 也出现下调，还有多个非印记基因表达改变。
综合这些研究结果，研究人员得出了重要结论。在 SRS 的产前表型中，upd (7) mat 导致的宫内生长受限（IUGR），是由 7q32 区域父本等位基因缺陷以及母本 GRB10 等位基因过表达引起的，而父本 GRB10 等位基因缺陷并不会导致这一特征。7q32 区域 MEST 表达改变与完整的 SRS 表型相关，但其功能联系尚不清楚。父本 GRB10 拷贝的沉默、母源化或 7p12 染色体区域的重复，与出生后 SRS 样表型有关。此外，upd (7) mat 患者的学习困难和认知障碍可能与 GRB10 无关，因为 GRB10DEL 双胞胎发育正常，但不排除其对社会行为有影响。从功能上看，7 号染色体（q）编码基因的紊乱会导致 SRS 相关的 11p15.5 区域基因以及 IGF2 功能相关因子的失调，这进一步证实了它们在印记基因网络中的生理或协同相互作用。
这项研究意义重大。它首次系统地从 DNA 和 RNA 层面深入剖析了 upd (7) mat 及 7 号染色体上印记基因与 SRS 表型的关系，为 SRS 发病机制的研究提供了关键线索，有助于推动对这一罕见病的理解和诊断。同时，研究结果也为未来开发针对 SRS 的精准治疗策略奠定了理论基础，有望为 SRS 患者带来新的希望。
