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这篇综述聚焦组蛋白相关疾病，详细阐述了组蛋白结构与功能的分子基础，涵盖组蛋白基因、修饰、染色质重塑及表观遗传阅读器等方面。同时，总结了 72 种相关综合征，分析其重叠特征，为深入了解此类疾病提供了全面视角，极具科研与临床价值。
引言
基因表达的改变是细胞分化及行使独特功能的关键，即便细胞拥有相同 DNA 序列。表观遗传学研究不改变 DNA 序列的基因表达调控，其修饰可逆。组蛋白在表观遗传基因转录调控中处于核心地位，组蛋白相关疾病由编码组蛋白的基因、组蛋白修饰酶基因、染色质重塑复合物亚基基因和表观遗传阅读器基因的致病性变异引发。目前已发现 72 种此类疾病，本综述将阐释组蛋白结构和功能的分子基础，并总结相关综合征，对比分析其重叠特征。
分子基础
- 核小体与组蛋白基因：核小体由 146 个碱基对的 DNA 缠绕 8 个核心组蛋白（H2A、H2B、H3、H4 各两个拷贝）构成，H1 组蛋白（连接组蛋白）结合在核小体核心颗粒的 DNA 进出位点，完善核小体结构。组蛋白是真核细胞中丰富且高度保守的碱性蛋白质，编码组蛋白的基因分为复制依赖型和复制非依赖型。复制依赖型基因在细胞进入 S 期时表达，多个基因拷贝形成簇，分布在特定染色体区域；复制非依赖型基因在整个细胞周期表达，分散在基因组中。不同类型组蛋白基因命名规则各异，新命名系统旨在统一和简化。
- 组蛋白修饰：组蛋白修饰通过添加或去除甲基、乙酰基等基团，影响染色质结构和基因表达。修饰酶维持着激活和抑制标记的平衡，决定染色质的活性状态。
- 甲基化和去甲基化：组蛋白甲基化主要发生在 H3 和 H4 的赖氨酸残基上，由组蛋白赖氨酸甲基转移酶（KMTs）和组蛋白赖氨酸去甲基酶（KDMs）调控。不同赖氨酸残基的甲基化与基因激活或抑制相关，如 H3K4、H3K36 和 H3K79 甲基化与活性染色质相关，H3K9、H3K27 和 H4K20 甲基化与非活性染色质相关。KMT2 家族是主要的 H3K4 甲基转移酶，形成 COMPASS 复合物，各成员复合物在染色质上的定位不同。TASP1 可激活部分 KMT2 家族蛋白，是组蛋白甲基化的关键调节因子。
- 乙酰化和去乙酰化：组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰转移酶（HATs）介导，去乙酰化由组蛋白去乙酰化酶（HDACs）催化。HATs 分为 MYST 家族、CREBBP/EP300 家族和 Gcn5 相关乙酰转移酶家族；HDACs 分为四类，不同类别功能和定位不同。乙酰化使染色质结构松散，促进转录；去乙酰化则使染色质凝聚，抑制转录。
- 染色质重塑：染色质可呈紧密的非活性（异染色质）或松散的活性（常染色质）状态，染色质重塑是动态过程，通过调节染色质构型控制 DNA 可及性和基因表达，对细胞发育和维持基因组完整性至关重要。染色质重塑复合物（染色质重塑剂）是多亚基蛋白组装体，分为 ISWI、CHD、SWI/SNF 和 INO80 四个亚家族，各亚家族功能不同。
- 核小体组装和组织（ISWI 和 CHD 亚家族）：DNA 复制后，ISWI 和 CHD 亚家族的组装重塑剂协助前核小体成熟为完整核小体，并将其组织成阵列，促进基因沉默和维持染色质结构。
- 染色质可及性（SWI/SNF 亚家族）：SWI/SNF 亚家族主要增加染色质对蛋白质和 RNA 的可及性，通过滑动、驱逐核小体等方式暴露 DNA 结合位点，促进转录和 DNA 修复。其催化亚基包括 SMARCA2 和 SMARCA4 等，还有多个稳定和调节复合物的亚基。
- 核小体编辑（INO80 亚家族）：INO80 亚家族参与不依赖 DNA 复制的核小体编辑过程，可替换组蛋白，影响核小体稳定性和相关蛋白的识别，还能重新定位核小体，调节基因表达。INO80 是其催化 ATP 酶亚基，RUVBL1 和 RUVBL2 稳定复合物，SRCAP 促进 H2A 与 H2A.Z 的替换。
- DNA 修复：染色质重塑复合物在 DNA 损伤时被招募到损伤位点，通过重新定位或驱逐核小体，协助修复机制发挥作用，对维持基因组稳定性不可或缺。
- 表观遗传阅读器：溴结构域蛋白作为表观遗传阅读器，识别乙酰化的组蛋白尾巴，促进靶基因转录。主要包括 BRPF、BRD、ATAD2 和 BRWD 蛋白，它们通过不同结构域影响染色质动力学和基因表达。
- BRPF 蛋白：作为组蛋白乙酰转移酶复合物的支架，含有溴结构域和植物同源结构域（PHD），参与染色质相互作用。BRPF1 在 KAT6A/KAT6B 复合物中发挥作用，BRPF2 和 BRPF3 是 KAT7 复合物的亚基。
- BRD 蛋白：参与 SWI/SNF 复合物，调节基因表达。如 BRD7 是 PBAF 复合物的亚基，影响 BRCA1 依赖的转录；BRD4 通过结合乙酰化组蛋白，调控转录、细胞周期和 DNA 修复等过程。
- ATAD2 蛋白：参与核小体重塑和转录控制，含有 AAA + ATP 酶结构域和溴结构域，对蛋白质寡聚化和识别乙酰化组蛋白至关重要。
- BRWD 蛋白：调节组蛋白修饰，如 BRWD3 促进组蛋白去甲基酶 KDM5 的降解，维持 H3K4 甲基化水平，还负调控 H3.3 的沉积。
临床综合征
- 组蛋白基因缺陷：1 种综合征与 H1 连接组蛋白基因缺陷有关，6 种与核心组蛋白基因缺陷相关。如 Rahman 综合征由 H1 - 4 基因单等位基因致病性变异引起，患者有发育迟缓、认知障碍、行为异常等多种症状；Bryant - Li - Bhoj 神经发育综合征由 H3 - 3A 或 H3 - 3B 基因致病性变异导致，表现为发育迟缓、癫痫等；Tessadori - Bicknell - van Haaften 神经发育综合征由 H4C3、H4C11、H4C5 或 H4C9 基因致病性变异引发，患者有认知障碍、生长发育异常等症状。
- 组蛋白修饰障碍：已确定 35 种组蛋白修饰相关疾病，包括 24 种组蛋白甲基化和去甲基化障碍，11 种组蛋白乙酰化和去乙酰化障碍。
- Kabuki 综合征：遗传异质性疾病，由 KMT2D 或 KDM6A 基因致病性变异引起，患者有发育迟缓、认知障碍、面部畸形等症状，且存在性别差异。
- Wiedemann - Steiner 综合征：由 KMT2A 基因单等位基因致病性变异导致，患者有发育迟缓、行为异常、多种器官畸形等表现。
- Kleefstra 综合征：遗传异质性综合征，由 EHMT1 或 KMT2C 基因致病性变异引起，患者有发育迟缓、认知障碍、行为异常和多种身体畸形。
- 其他综合征：如 Childhood - onset dystonia - 28 由 KMT2B 基因变异引起，SETD1A 和 SETD2 相关疾病分别由其基因变异导致多种不同综合征，还有因组蛋白乙酰化和去乙酰化相关基因变异引起的 Rubinstein - Taybi 综合征、Menke - Hennekam 综合征等，各有独特临床表现。
- 染色质重塑障碍：已描述 26 种染色质重塑相关疾病，涉及 CHD、SWI/SNF 和 INO80 亚家族相关缺陷。
- CHD 亚家族相关综合征：Pilarowski - Bjornsson 综合征由 CHD1 基因变异引起，患者有发育迟缓、认知障碍等症状；CHD7 基因变异可导致 CHARGE 综合征和 hypogonadotropic hypogonadism 5 with or without anosmia，CHARGE 综合征症状多样，包括眼、耳、心脏等多器官异常。
- SWI/SNF 亚家族相关综合征：Coffin - Siris 综合征由 ARID1B、ARID1A 等多个基因变异引起，患者有发育迟缓、认知障碍、骨骼畸形等表现；SMARCA2 基因变异导致 blepharophimosis - impaired intellectual development syndrome 和 Nicolaides - Baraitser syndrome，ACTL6B 基因变异引发 intellectual developmental disorder with severe speech and ambulation defects 和 developmental and epileptic encephalopathy 76 等。
- INO80 亚家族相关综合征：SRCAP 基因变异可引起 Floating - Harbor syndrome 和 developmental delay, hypotonia, musculoskeletal defects, and behavioral disturbances，患者有发育迟缓、骨骼畸形等症状。
- 表观遗传阅读器缺陷：4 种综合征与表观遗传阅读器基因缺陷有关。如 Intellectual developmental disorder with dysmorphic facies and ptosis 由 BRPF1 基因变异引起，患者有发育迟缓、认知障碍、眼部异常等症状；Neurodevelopmental disorder with dysmorphic facies and distal limb anomalies 由 BPTF 基因变异导致，患者有发育迟缓、认知障碍、骨骼畸形等表现。
重叠表型
72 种组蛋白相关疾病多为多系统表现，对神经发育影响显著。几乎所有疾病都伴有认知障碍和发育迟缓，多数有独特面部特征，还常出现低张力、行为障碍、癫痫、小头畸形、眼部和听力障碍、生长发育异常等症状，以及骨骼、胃肠道、泌尿生殖系统和心血管系统等先天性畸形。通过 GestaltMatcher 算法分析面部照片发现，组蛋白相关综合征面部表型相似度较高，这与它们在共同通路存在缺陷有关。
结论与展望
组蛋白对表观遗传基因表达调控至关重要，目前已发现 72 种组蛋白相关疾病。随着基因组和外显子测序技术的广泛应用，预计未来会发现更多相关疾病。虽然当前治疗主要是对症处理，但对细胞和分子机制的深入理解，将为精准治疗的临床研究奠定基础。
