ATXN1多聚谷氨酰胺扩展通过功能缺失加剧EAE小鼠模型多发性硬化症严重性的机制研究

本研究针对多发性硬化症(MS)中ATXN1基因的功能机制，通过构建Atxn12Q/-和f-ATXN1146Q/2Q小鼠模型，结合实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型，发现ATXN1多聚谷氨酰胺扩展通过功能缺失加剧神经炎症和脱髓鞘。该研究揭示了ATXN1在调控免疫反应和神经保护中的关键作用，为MS治疗提供了新靶点。

　　

研究背景
多发性硬化症(MS)是一种以中枢神经系统脱髓鞘和神经炎症为特征的自身免疫性疾病，目前尚无根治方法。近年来，基因组学研究将ATXN1基因（编码ataxin-1蛋白）确定为MS的易感基因，但其在MS中的具体作用机制尚不清楚。ATXN1基因的CAG重复扩展会导致脊髓小脑共济失调1型(SCA1)，这是一种神经退行性疾病。有趣的是，野生型ATXN1在EAE（MS的经典小鼠模型）中表现出保护作用，但ATXN1多聚谷氨酰胺扩展是否影响MS进展仍是一个悬而未决的问题。

研究方法
明尼苏达大学的研究团队构建了两种基因修饰小鼠模型：Atxn1^2Q/-（ATXN1单倍剂量不足）和f-ATXN1^146Q/2Q（携带人类146Q扩展ATXN1）。通过MOG_35-55肽诱导EAE，在急性期(PID-14)和慢性期(PID-30)采集样本。采用免疫组化分析脱髓鞘(MBP)、寡突胶质细胞(CC1)、轴突变性(NF-H)、星形胶质细胞(GFAP)和小胶质细胞(Iba1)变化，RT-qPCR检测炎症因子(TNFα、IFNγ等)表达，并结合临床评分系统评估疾病严重程度。

研究结果

1. ATXN1功能缺失加剧EAE临床症状
Atxn1^2Q/-和f-ATXN1^146Q/2Q小鼠表现出更高的峰值临床评分（2.8 vs 2.1）和总评分（45.3 vs 35.6），且恢复期症状缓解更缓慢，表明ATXN1功能缺失加重疾病进程。

2. 寡突胶质细胞丢失和脱髓鞘恶化
在急性期，突变小鼠脊髓白质寡突胶质细胞数量减少50%（WT仅减少35%），MBP阳性髓鞘面积下降更显著（50% vs 35%）。慢性期再髓鞘化能力也受损。

3. 轴突变性加剧
通过非磷酸化NF-H检测发现，突变小鼠轴突变性数量在急性期增加2倍，慢性期仍维持较高水平，提示ATXN1对轴突保护至关重要。

4. 星形胶质细胞的双相激活
急性期突变小鼠的星形胶质细胞数量减少但C3（神经毒性标志物）表达升高，慢性期则出现反应性增生但无毒性特征，显示ATXN1调控星形胶质细胞表型转换。

5. 免疫细胞浸润增强
CD3⁺ T细胞和Iba1⁺小胶质细胞在突变小鼠病变区浸润增加，伴随促炎因子TNFα和IFNγ表达上调，表明ATXN1缺失破坏免疫稳态。

结论与意义
该研究首次揭示ATXN1多聚谷氨酰胺扩展通过功能缺失（而非SCA1中的功能获得）加剧MS病理进程。野生型ATXN1通过抑制神经毒性星形胶质细胞活化、维持寡突胶质细胞存活和限制免疫细胞浸润发挥保护作用。这一发现不仅解释了ATXN1作为MS风险基因的机制，还为开发靶向ATXN1通路的新型免疫调节疗法提供了理论依据。研究发表于《Journal of Neuroinflammation》，为神经退行性疾病与自身免疫疾病的交叉研究开辟了新视角。