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这篇综述聚焦非小细胞肺癌（NSCLC），详细阐述了外泌体环状 RNA（circRNAs）的生物发生、特征及功能。探讨其在 NSCLC 增殖、转移等过程中的作用机制，分析作为生物标志物和治疗靶点的潜力，为 NSCLC 研究提供新思路。
背景
肺癌是全球最致命的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的约 85%。由于缺乏可靠的肿瘤标志物和存在耐药性问题，NSCLC 的治疗效果不佳。因此，研究 NSCLC 相关生物标志物对提高诊断和治疗效率至关重要。外泌体是细胞分泌的小囊泡，可运输多种生物分子，在细胞间通讯中起重要作用，在肿瘤发生发展中扮演关键角色，且可作为药物递送载体。环状 RNA（circRNAs）是一类特殊的非编码 RNA，具有独特的结构和功能，在癌症进展中发挥重要作用，其可被包裹在 exosomes 中形成外泌体 circRNAs。近年来，外泌体 circRNAs 在癌症研究中受到广泛关注，但 NSCLC 领域的相关研究进展尚未得到全面综述。
外泌体、circRNAs 和外泌体 circRNAs
外泌体是直径 40 - 160nm 的细胞外囊泡，起源于内体，含有多种物质，如蛋白质、核酸等。其通过配体 - 受体相互作用、内吞作用和直接膜融合等机制与受体细胞相互作用，在细胞间通讯、免疫调节和疾病发生发展中起重要作用，还可作为药物递送载体。circRNAs 通过反向剪接机制形成闭环结构，分为 EIciRNAs、EcircRNAs 和 CiRNAs 三类，其生物发生机制包括内含子配对驱动环化、RNA 驱动环化、套索驱动环化和环化内含子 RNA 等。circRNAs 具有高稳定性、进化保守性、高丰度和组织特异性等特点，可作为 miRNA 海绵、与蛋白质相互作用、调节基因表达和蛋白质翻译，在癌症等多种疾病中发挥重要作用。外泌体 circRNAs 的形成机制包括 RNA 结合蛋白介导的机制、miRNA 介导的机制、RNA 修饰介导的机制和细胞应激介导的机制，但具体机制仍有待进一步研究。
外泌体 circRNAs 在 NSCLC 中的作用
研究发现，癌症释放的外泌体 circ0008717 可促进 NSCLC 进展中的血管生成，通过靶向 miRNA - 1287 - 5p/P21 激活激酶 2（PAK2）轴发挥作用。外泌体 circRNAs 对 NSCLC 的增殖、迁移、侵袭和凋亡有显著影响。例如，NSCLC 细胞来源的外泌体 circFARSA 可通过诱导 M2 极化促进 NSCLC 细胞转移；circSHKBP1 可促进 NSCLC 细胞的增殖、迁移、侵袭和干性；血清来源的外泌体介导的 circARHGAP10 可驱动 NSCLC 细胞生长等 。肿瘤细胞的快速生长依赖于糖酵解，外泌体 circRNAs 在 NSCLC 的代谢中发挥重要作用。如外泌体 circSHKBP1 可调节糖酵解促进 NSCLC 进展；敲低血清外泌体 circ - MEMO1 可抑制葡萄糖吸收和乳酸合成；血清来源的外泌体介导的 circARHGAP10 可促进 NSCLC 细胞的糖酵解等。肿瘤免疫微环境中，外泌体 circRNAs 可调节免疫细胞功能。研究表明，外泌体 circUSP7 可通过调节 miR - 934/SHP2 轴抑制 CD8+ T 细胞活性，影响 NSCLC 的免疫治疗效果。越来越多证据表明，外泌体 circRNAs 在肿瘤化疗耐药中起重要作用。例如，外泌体 circUSP7 可导致 NSCLC 对 anti - PD1 治疗耐药；外泌体 circ_PIP5K1A 可降低 NSCLC 对顺铂治疗的敏感性等。凋亡在肿瘤生物学中起重要作用，外泌体 circRNAs 可调节 NSCLC 细胞的凋亡。研究显示，沉默外泌体 circMEMO1 可诱导 NSCLC 细胞凋亡，其机制与降低 KRAS 蛋白表达和升高 miR - 101 - 3p 水平有关。上皮 - 间质转化（EMT）在 NSCLC 进展中起关键作用，外泌体 circRNAs 可调节 EMT 过程。研究发现，过表达外泌体 circ_100395 可抑制 H1650 细胞的 EMT 和 Hippo/YAP 通路，抑制 NSCLC 进展；下调外泌体 circ_0000735 可诱导 NSCLC 细胞的 EMT 。
外泌体 circRNAs 在 NSCLC 中的治疗潜力
外泌体 circRNAs 在 NSCLC 中具有作为诊断生物标志物的潜力。研究表明，外泌体 circFARSA、血清外泌体 hsa_circ_0069313、血清 exo - circ - MEMO1 等多种外泌体 circRNAs 可用于 NSCLC 的诊断 。circRNAs 可作为潜在的治疗靶点，针对这些靶点开发的治疗方法有望为 NSCLC 治疗带来新的突破。例如，敲低 Hsa - circ - 0002130 可抑制肿瘤发展，其可作为奥希替尼耐药 NSCLC 的潜在治疗靶点；抑制外泌体 circ - 0007385 可抑制 NSCLC 进展等。目前，基于外泌体 circRNAs 的治疗药物研究仍处于起步阶段，未来需进一步探索其具体的生理病理活动和潜在机制，优化其治疗潜力。
结论和展望
细胞外囊泡来源的 circRNA 与 NSCLC 的发生发展密切相关，参与多种生物学过程，可作为潜在的早期诊断标志物和治疗靶点。目前，外泌体 circRNAs 尚未应用于临床，主要面临检测技术、外泌体纯化和 circRNA 提取等方面的挑战。但随着技术的发展，如测序技术、液滴数字 PCR（ddPCR）、基于电化学和生物传感器的检测方法等的应用，以及工程材料科学方法在非编码 RNA 和外泌体研究中的应用，有望推动外泌体 circRNAs 的临床转化。此外，3D 生物打印技术可模拟肿瘤微环境，为研究外泌体 circRNAs 的作用机制和筛选理想的治疗靶点提供有力支持。未来，有望实现 3D 生物打印技术在促进携带人工合成 circRNAs 的工程化外泌体的临床应用，为 NSCLC 治疗带来新的希望。同时，植物或食物来源的外泌体在药物递送方面的研究也为 NSCLC 治疗提供了新的思路 。
