帕金森病前驱期快速眼动睡眠行为障碍患者的肠道菌群特征及动态变化：揭示"肠-脑轴"分型机制

韩国研究团队通过宏基因组和16S测序技术，对104例帕金森病（PD）患者（含57例伴前驱期快速眼动睡眠行为障碍[RBD]）的肠道菌群进行分析，发现PD-RBD(+)患者早期即存在稳定的菌群失调特征，包括大肠杆菌（Escherichia）生物膜形成通路激活和粘蛋白降解菌（Akkermansia）富集，而UDP-GlcNAc合成通路抑制与疾病进展相关。该研究为PD的"体优先"（body-first）和"脑优先"（brain-first）分型提供了微生物组学证据。

　　

帕金森病（PD）作为第二大神经退行性疾病，其发病机制始终是医学界的未解之谜。近年来，"肠-脑轴"理论为PD研究开辟了新视角——Braak假说认为α-突触核蛋白（alpha-synuclein）病理可能始于肠道，通过迷走神经上传至脑部。但谜团在于：为何仅35-60%的PD患者会出现前驱期快速眼动睡眠行为障碍（RBD）？这种临床异质性是否对应着不同的肠道微生态特征？韩国首尔大学医学院联合庆熙大学的研究团队在《Microbiome》发表的重要成果，首次揭示了PD-RBD(+)患者独特的肠道菌群动态规律，为PD分型诊断提供了微生物标记物。

研究采用多组学技术，对189例受试者（104例PD患者含57例PD-RBD(+)和85例配偶对照）进行纵向观察。通过16S rRNA基因扩增子测序和鸟枪法宏基因组测序（shotgun metagenomics）分析菌群组成，结合宏基因组组装基因组（MAGs）重建和碳水化合物活性酶（CAZymes）注释，并利用Wallan队列进行独立验证。

肠道菌群动态呈现RBD依赖性分化
通过β多样性分析发现，早期PD-RBD(+)组（病程<2年）与健康对照（HC）和PD-RBD(-)组均存在显著差异（PERMANOVA：R²=0.05，q=0.045）。而PD-RBD(-)组早期菌群与HC无差异，但随着病程延长逐渐向PD-RBD(+)组靠拢。这种"稳定型"（PD-RBD(+)）与"进展型"（PD-RBD(-)）的分化模式，为"体优先"和"脑优先"亚型提供了微生物证据。

早期PD-RBD(+)的菌群特征
差异丰度分析显示，PD-RBD(+)组富集：

1. 产淀粉样蛋白的埃希氏菌属（Escherichia），其csgD（生物膜主调控因子）和csgA（curli主要亚基）基因显著上调
2. 粘蛋白降解菌（Akkermansia、Barnesiella），CAZymes分析显示其对宿主粘蛋白的降解能力增强3倍
3. 硫酸盐还原菌（Desulfovibrio）

同时，纤维降解相关菌（Prevotella、Faecalibacterium）和神经保护菌（Agathobaculum）减少。肠型特征（enterosignature）模型证实PD-RBD(+)存在显著菌群失调（q=0.033）。

UDP-GlcNAc通路与生物膜的拮抗关系
功能分析揭示PD-RBD(+)组中：

1. 氨基糖代谢通路（map00520）的glmU、glmM基因表达降低，导致UDP-N-乙酰葡糖胺（UDP-GlcNAc）合成受阻
2. 该通路与csgD呈显著负相关（Spearman's ρ=-0.32），在Wallan队列中得到验证
3. 葡萄糖胺-6-磷酸（GlcNAc-6P）可能通过抑制csgD转录，阻止大肠杆菌生物膜形成

临床转化意义
该研究首次阐明：

1. PD-RBD(+)患者存在"双重打击"机制：肠道屏障破坏（粘蛋白降解）叠加α-突触核蛋白异常聚集（curli蛋白催化）
2. UDP-GlcNAc通路可能成为干预靶点，其代谢产物可抑制致病菌生物膜形成
3. 为PD的精准分型提供了微生物标记物组合（Escherichia/Akkermansia/Desulfovibrio）

这项研究不仅深化了对PD异质性的认识，更为开发菌群干预策略（如GlcNAc补充剂、curli抑制剂）奠定了理论基础。作者团队指出，未来需在更大队列中验证这些标志物，并探索菌群-宿主互作的具体分子机制。