靶向 SP-D 与 SIRT3/SOD2通路：骨关节炎治疗的新希望

骨关节炎（OA）严重影响患者生活，其发病与软骨细胞衰老相关。研究人员探究表面活性蛋白 D（SP-D）对 OA 软骨细胞衰老的影响及机制。结果发现 SP-D 可通过上调 SIRT3/SOD2通路抑制软骨细胞衰老，为 OA 治疗提供新策略。

　　骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种常见的关节退行性疾病，随着人口老龄化加剧，其发病率不断上升。OA 会导致关节疼痛、肿胀、僵硬和功能障碍，严重影响患者的生活质量，还给社会带来沉重的经济负担。目前，针对 OA 的治疗手段有限，临床治疗主要是缓解症状，难以有效阻止疾病进展，晚期患者往往需要进行关节置换手术。因此，寻找新的治疗靶点和策略迫在眉睫。

为了探索 OA 治疗的新方向，武汉大学人民医院的研究人员开展了关于表面活性蛋白 D（Surfactant protein D，SP-D）对 OA 影响的研究。他们发现，SP-D 能够通过上调 SIRT₃/SOD₂通路减轻软骨细胞衰老，这一发现为 OA 的治疗提供了新的潜在策略。该研究成果发表在《Molecular Medicine》杂志上。

在研究过程中，研究人员采用了多种关键技术方法。他们建立了体外衰老软骨细胞模型和大鼠 OA 模型，通过 RNA 测序（RNA-seq）分析基因表达变化，运用免疫荧光分析、蛋白质免疫共沉淀（Co-IP）等技术检测蛋白表达与相互作用，还利用透射电子显微镜（TEM）观察线粒体形态，以此全面探究 SP-D 在 OA 中的作用机制。

研究结果主要如下：

• SP-D 与相关蛋白在衰老软骨细胞中的表达变化：通过免疫荧光和蛋白质免疫印迹实验发现，与正常软骨细胞相比，经 IL-1β 诱导的衰老软骨细胞中 SP-D、SIRT₃和 SOD₂的表达显著降低。
• SP-D 过表达对软骨细胞基因表达的影响：将 pcDNA3.1-SP-D 质粒转染到软骨细胞中使其过表达 SP-D，RNA 测序分析显示，SP-D 过表达与氧化和衰老相关基因，尤其是 SIRT₃/SOD₂信号通路密切相关。
• SP-D 对关节软骨的体内保护作用：在大鼠 OA 模型中，注射 rAAV-SP-D shRNA 降低 SP-D 表达，会加重软骨组织破坏；而注射重组人 SP-D（rhSP-D）则可减轻软骨降解，改善关节退变，但这一作用会被 SIRT₃抑制剂 3-TYP 拮抗。
• SP-D 减轻软骨细胞衰老的机制：体内外实验表明，SP-D 可通过上调 SIRT₃/SOD₂通路，改善线粒体功能，减少活性氧（ROS）积累，降低衰老相关分泌表型（SASP）因子的表达，从而减轻软骨细胞衰老。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 SP-D 在 IL-1β 诱导的软骨细胞衰老和 DMM 诱导的软骨退变中的调控作用，明确了其通过 SIRT₃/SOD₂通路减轻年龄相关病理变化的机制。这表明靶向 SP-D 和 SIRT₃/SOD₂通路有望成为 OA 治疗的有效策略。不过，研究也存在一些局限性，如需要进一步研究 SP-D 的上下游级联效应，利用 SP-D 基因敲除小鼠深入探讨其在 OA 发病机制中的作用，并且应纳入自然衰老模型以更全面地了解 SP-D 在不同 OA 亚型中的作用。但总体而言，该研究为 OA 的治疗提供了新的思路和潜在靶点，具有重要的科学意义和临床应用前景 。