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为解决糖皮质激素受体（GR）相关疾病药物研发难题，研究人员开展 M3S-GRPred 方法研究。该方法能精准识别 GR 拮抗剂，优于传统机器学习分类器，还发现潜在 GR 拮抗剂，对药物研发意义重大。
在生命科学领域，糖皮质激素受体（Glucocorticoid Receptor，GR）是一个极为关键的角色。它作为核受体超家族的一员，广泛参与人体多种生理过程，像糖异生、炎症反应、免疫调节、骨骼代谢等，对维持身体的正常运转起着不可或缺的作用。一旦 GR 的功能出现异常，就可能引发一系列疾病，其中库欣综合征（Cushing’s syndrome）便是由于体内糖皮质激素暴露过多导致的。
目前，针对库欣综合征的治疗手段有限。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的两种治疗药物，一种是米非司酮（mifepristone），它虽然能缓解症状，但存在不降低皮质醇生成、选择性差等缺点，会引发如终止妊娠、阴道不规则出血等不良反应；另一种是帕瑞肽（pasireotide），适用范围较窄，仅针对特定类型的库欣综合征。因此，研发新的 GR 拮抗剂迫在眉睫。传统的药物研发方式不仅耗时费力，而且成本高昂，难以满足临床需求。在这样的背景下，利用机器学习（Machine Learning，ML）等计算方法加速药物研发成为了热门方向。
来自泰国玛希隆大学（Mahidol University）、朱拉隆功大学（Chulalongkorn University）等机构的研究人员开展了一项研究，旨在开发一种新的方法来快速、准确地发现新型 GR 拮抗剂。他们提出了一种名为 M3S-GRPred 的新型集成学习方法，该方法利用多步堆叠策略（Multi-step Stacking Strategy，M3S），仅基于 SMILES 信息就能对 GR 拮抗剂进行可解释的预测。这一研究成果发表在《BMC Bioinformatics》杂志上。
研究人员为开展此项研究，用到了以下几个主要关键技术方法：
- 数据处理与特征提取：从 ChEMBL 数据库获取化合物数据，经过一系列筛选和处理，得到包含 1314 个活性化合物和 275 个非活性化合物的数据集。利用 PADEL-descriptor 软件进行数据预处理，再基于化合物的 SMILES 符号生成 AP2DC、CDKExt、FP4C、MACCS 和 Pubchem 这 5 种分子指纹作为特征描述符。
- 模型构建：采用欠采样方法构建平衡训练子集，基于 6 种 ML 算法（KNN、MLP、PLS、RF、SVM、XGB）和 5 种分子描述符构建 150 个基础分类器。通过两步特征选择优化概率特征向量，最终构建基于 SVM 的集成学习模型 M3S-GRPred。
- 模型评估与验证：使用十折交叉验证和独立测试评估模型性能，采用 MCC、ACC、AUC 等 6 种性能指标。对 FDA 批准的药物进行分子对接和 MD 模拟研究，验证模型预测的潜在 GR 拮抗剂。
研究结果如下：
- 化学空间分析：通过分析化合物的理化性质，发现活性和非活性化合物在分子量（MW）、辛醇 - 水分配系数（AlogP）、氢键受体数（HBA）、氢键供体数（HBD）、拓扑极性表面积（TPSA）和可旋转键数（nRotB）等方面存在差异。同时，通过支架分析和计算 Tanimoto 相似系数，证明独立测试数据集与训练数据集差异明显，确保了模型评估的可靠性。
- 欠采样方法对预测性能的影响：对比在不平衡数据集和平衡训练子集上训练的 ML 分类器性能，发现基于平衡训练子集训练的模型性能更优。例如，在不平衡数据集上训练的 ML 分类器交叉验证 MCC 值均小于 0.5，而在平衡训练子集上训练的前 50 个 ML 分类器交叉验证 MCC 值均大于 0.5。
- M3S-GRPred 的构建与性能：通过两步特征选择确定了最佳特征子集，构建的 M3S-GRPred 在独立测试数据集上表现出色，平衡准确率（BACC）达到 0.891，马修斯相关系数（MCC）为 0.658，受试者工作特征曲线下面积（AUC）为 0.953，显著优于传统 ML 分类器。
- 模型解释和特征重要性分析：利用 RF 分类器基于 MDGI 对特征重要性进行排序，发现含有硫醇（-SH）功能基团的化合物、脂肪腈、脂肪胺等特征与 GR 拮抗剂活性相关。例如，3 - 甲基环己烷 - 1 - 硫醇（Pubchem799）、丙腈（Pubchem568）等在特征重要性排名中较为靠前。
- 案例研究：来自 FDA 批准药物的潜在 GR 抑制剂：使用 M3S-GRPred 对 FDA 批准的药物进行虚拟筛选，经分子对接和 MD 模拟，发现氮卓斯汀（azelastine，AZE）和吡仑帕奈（perampanel，PER）等化合物与 GR 具有较强的结合能力，有望成为潜在的 GR 拮抗剂。
研究结论和讨论部分指出，M3S-GRPred 是一种创新的集成学习框架，它利用多步堆叠策略，仅通过 SMILES 信息就能快速、准确地发现新型 GR 拮抗剂。与传统 ML 分类器相比，M3S-GRPred 在性能上有显著提升，能够有效解决数据不平衡问题。此外，该方法还成功从 FDA 批准的药物中识别出潜在的 GR 拮抗剂，为库欣综合征等疾病的药物重定位提供了重要依据。这一研究成果为 GR 相关疾病的药物研发开辟了新的道路，有望在未来加速新型 GR 拮抗剂的发现，为临床治疗带来更多有效的药物选择，对生命科学和健康医学领域的发展具有重要意义。
