综述：愈合蓝图：斑马鱼和新生小鼠的中枢神经系统再生

这篇综述深入探讨了斑马鱼和新生小鼠中枢神经系统（CNS）损伤后的再生机制，对比成年哺乳动物再生能力的局限性。作者聚焦神经干细胞（NSCs）、轴突再生、胶质瘢痕形成等关键过程，揭示了Hippo/YAP、SHH、WNT/β-catenin等通路的调控作用，为开发促进CNS再生的治疗策略提供了理论依据。

　　

中枢神经系统损伤、再生模型与治疗现状

中枢神经系统（CNS）损伤是导致长期残疾的主要原因，成年哺乳动物（包括人类）的神经元和轴突损伤后无法再生。相比之下，斑马鱼和新生小鼠展现出惊人的CNS再生能力，为研究再生机制提供了理想模型。

斑马鱼与新生小鼠作为先天CNS再生模型

斑马鱼凭借其强大的再生能力、快速发育和遗传操作便利性成为研究CNS再生的明星模型。其大脑和脊髓中的放射状胶质细胞（RGCs）和室管膜-放射状胶质细胞（ERGs）是神经发生的主要来源。

新生小鼠在出生后约1周内保留短暂的再生窗口期，其神经前体细胞的增殖和迁移能力远超成年个体。比较不同发育阶段的再生差异，有助于揭示年龄相关的再生能力衰退机制。

稳态与再生神经发生

端脑：斑马鱼端脑含有16个神经源性微环境，RGCs和神经母细胞构成主要干细胞库。损伤后，RGCs增殖并分化为功能神经元，整合到现有神经网络中。新生小鼠端脑的神经发生则依赖于持续存在的RGC纤维，为神经母细胞迁移提供支架。

小脑：斑马鱼小脑的神经发生持续至成年，损伤后神经上皮样细胞可再生浦肯野细胞和颗粒细胞。新生小鼠小脑的颗粒细胞前体通过nestin⁺祖细胞的适应性重编程实现再生。

脊髓：斑马鱼脊髓损伤后，ERGs通过上皮-间质转化形成桥接胶质，支持轴突再生。新生小鼠脊髓虽未观察到神经发生，但微源性纤维连接蛋白（FN1）桥接促进轴突跨越损伤部位。

轴突再生机制

斑马鱼脊髓横断后，脑干来源的轴突能穿越损伤部位，桥接胶质分泌的CTGFa和胶原XII（COLXII）是关键调控因子。新生小鼠轴突再生依赖mTOR通路激活和微胶质细胞分泌的ECM成分。

促进再生的共有信号通路

• Hippo信号：YAP/TAZ-CTGFa轴驱动斑马鱼ERGs的间质转化，新生小鼠小脑再生同样依赖YAP。
• SHH信号：在斑马鱼脊髓中促进运动神经元再生，新生小鼠中维持少突胶质前体细胞增殖。
• WNT/β-catenin：调控斑马鱼ERGs的神经分化，新生小鼠缺氧后激活该通路可减少神经前体凋亡。
• HB-EGF：在两种模型中均促进神经发生和轴突生长。

免疫细胞的修复作用

斑马鱼的调节性T细胞（zTregs）通过分泌神经营养因子支持再生，而新生小鼠的微胶质细胞通过FN1桥接和炎症调控创造再生友好微环境。

结论与展望

解析斑马鱼和新生小鼠的再生机制，将为开发靶向表观遗传调控（如组织再生增强元件TREEs）或组合干预策略（如联合抑制PTEN与激活mTOR）提供新思路。未来需进一步揭示再生能力随年龄衰退的分子开关，推动CNS损伤治疗的临床转化。