低级别嗜酸细胞性延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌的临床病理及分子特征：5例病例研究揭示其独特生物学行为与预后意义

为解决低级别嗜酸细胞性延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌（FHdRCC）这一罕见亚型的诊断与预后认知不足问题，中南大学湘雅医院等团队通过5例病例研究，整合临床病理、免疫组化（IHC）及全外显子测序（WES）技术，发现该类肿瘤具有独特FH/2SC表达模式、FH基因突变特征及良好预后，为FHdRCC的分子分型与个体化诊疗提供新依据。

　　

论文解读

肾细胞癌的分子分型近年来取得显著进展，其中延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌（FHdRCC）因与遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征（HLRCC）相关而备受关注。传统FHdRCC以高度侵袭性著称，但2017年Smith等首次描述了一种形态学类似琥珀酸脱氢酶缺陷型肾癌（SDHdRCC）的低级别嗜酸细胞性FHdRCC亚型，其临床行为与常规FHdRCC差异显著。然而，全球报道病例不足20例，且缺乏系统分子特征分析，导致诊断标准模糊、预后评估困难。

针对这一空白，中南大学湘雅医院联合重庆医科大学附属医院等机构的研究团队在《Virchows Archiv》发表5例低级别嗜酸细胞性FHdRCC的多组学研究。通过整合临床随访、组织病理学、免疫表型（FH/2SC/SDHB等）和分子检测（WES、多重PCR测序、FISH），首次揭示该类肿瘤存在FH基因致病突变与染色体缺失共存的分子机制，并证实其相对良好的预后特征。

关键技术方法
研究采用回顾性病例筛选策略，从19例候选肿瘤中通过FH/2SC/SDHB免疫组化筛选出5例符合低级别FHdRCC标准的病例。利用全外显子测序（WES）检测FH基因突变和拷贝数变异（CNV），对DNA质量不足的样本采用多重PCR靶向测序。免疫组化评估包括PAX8、Vimentin、TFE3等15种标志物，并通过FISH排除TFE3基因易位。

研究结果
1. 临床特征
5例患者（3男2女，中位年龄56岁）均以偶发肾肿块就诊，肿瘤直径1.5-6cm。中位随访46个月时，4例无病生存，1例对侧肾肿块稳定。值得注意的是，1例21岁女性术后3年发现FH缺陷型子宫平滑肌瘤，提示潜在HLRCC综合征。

2. 病理学特征
肿瘤均具有厚纤维包膜伴包膜浸润（100%），主要呈实性巢状/管状排列（图1B-D）。特征性表现为：

• 嗜酸性毛玻璃样胞质（图2A）与空泡变（100%）
• 局灶核异型性（2/5例）及骨化生（2/5例）
• 缺乏SDHdRCC典型的苍白包涵体（图2B-C）

3. 免疫表型
2例呈典型FH-/2SC+模式（图3A-B），3例为FH+/2SC+（图3C-D）。所有病例SDHB阳性（排除SDH缺陷），80%（4/5）异常表达TFE3但无TFE3基因易位。CD117阴性（100%）与Vimentin阳性（100%）有助于鉴别嗜酸细胞瘤。

4. 分子机制
WES揭示3例存在FH致病突变：

• 病例3携带c.563A>T（p.Asn188Ile）已知致病突变
• 病例5检出c.1093A>G（p.Ser365Gly）新发突变
• 病例4虽仅有FH意义未明突变（c.1058T>C），但合并1号染色体（含FH基因）单拷贝缺失，提示"二次打击"致病的可能（图4）。

结论与意义
该研究首次系统阐明低级别嗜酸细胞性FHdRCC的三大特征：

1. 诊断标志：FH/2SC异常表达（包括FH保留型）联合SDHB阳性是鉴别SDHdRCC的关键；
2. 分子基础：FH基因突变与染色体缺失共同导致酶功能缺陷，拓展了FH缺陷的检测范式；
3. 临床价值：相较于传统FHdRCC，该亚型预后显著改善（5年生存率100%），但需警惕双侧发病（1/5例）及潜在HLRCC风险。

研究局限性在于样本量小和随访时间有限，但为WHO分类新增的FHdRCC亚型提供了首个亚洲人群数据。未来需扩大队列验证分子分型与预后的相关性，并探索TFE3异常表达的生物学意义。