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这篇综述聚焦新生儿肠道微生物群、短链脂肪酸（SCFAs）和 T 淋巴细胞的关系。探讨了影响新生儿肠道微生物群建立的因素，SCFAs 的产生、浓度差异及其对 T 细胞的作用，还指出研究空白，为新生儿健康研究提供了重要参考。
引言
婴儿期是肠道微生物群建立和免疫系统发育的关键时期。人类肠道微生物群在维持健康方面发挥着核心作用，影响着新陈代谢和免疫等重要生物学功能。新生儿肠道微生物群的多样性明显低于成年人 ，其建立受分娩方式、饮食、抗生素暴露等多种因素影响。
短链脂肪酸（SCFAs），如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，是肠道微生物群通过多种代谢途径产生的化合物，在连接微生物群和适应性免疫系统方面发挥着不可或缺的作用。SCFAs 由肠道微生物群在膳食纤维发酵过程中产生，对新生儿而言，主要来自人乳寡糖（HMOs）发酵。它们不仅具有抗炎特性，还能参与肠道微生物群、SCFAs 和 T 细胞之间的相互作用，在免疫系统成熟过程中发挥关键作用。不过，目前人们对这一复杂相互作用及其对早期生命影响的了解还十分有限。
新生儿肠道微生物群
新生儿肠道微生物群是一个复杂的微生物生态系统。其最早的细菌种类源于胎儿期吞咽的羊水，之后在分娩、摄入乳汁、与母亲皮肤接触和环境暴露等过程中动态发展。这些因素对生命第一年肠道微生物群的多样性和组成有着显著影响。
早产儿常通过剖腹产出生，抗生素暴露较多，多采用配方奶喂养且住院时间长，其微生物群发展与健康新生儿存在明显差异。顺产新生儿的肠道细菌通常与母亲阴道微生物群相似，含有潜在有益微生物，如乳酸杆菌、双歧杆菌和拟杆菌属 ；剖腹产新生儿的细菌谱则有所不同，特定菌属比例较低。此外，顺产的早产儿若纯母乳喂养且出生 10 天内未接触抗生素，与足月儿相比，其肠道中厚壁菌门较少，变形菌门较多，微生物群多样性较低，且机会致病菌丰富。
围产期和产后使用抗生素会显著减少早产儿肠道中的双歧杆菌和乳酸杆菌属，可能导致持续的菌群失调，增加坏死性小肠结肠炎（NEC）、慢性肺病等感染性疾病的风险。某些细菌，如大肠杆菌和克雷伯菌属，还与早产儿脑微观结构改变和神经发育障碍有关。这些差异可能使早产儿的 SCFA 产生量低于健康新生儿。
微生物群产生短链脂肪酸
SCFAs 是一类普遍存在的小分子有机酸，其烃链中碳原子数少于 6 个，并连接着羧基（COOH）。人体内最丰富的 SCFAs 是乙酸（含 2 个碳原子）、丙酸（含 3 个碳原子）和丁酸（含 4 个碳原子）。在新生儿中，SCFAs 主要在肠道腔内由厌氧细菌发酵未消化的膳食碳水化合物产生，少量来自牛奶中的蛋白质，随后通过双歧分流、乙酰辅酶 A、丙烯酸酯和琥珀酸等途径进一步转化为乙酸、丙酸和丁酸。
新生儿出生初期 SCFAs 浓度较低，但随着肠道微生物群的建立呈指数增长。出生后的前几个月，新生儿肠道内的氧气水平下降，有利于一些专性厌氧菌（如拟杆菌科、毛螺菌科和瘤胃球菌科）定植，这些细菌在成年人肠道中最为丰富，它们的定植使肠道逐渐成熟，趋于 “成人化”，SCFAs 浓度也随之增加。
人体肠道微生物群中有多个细菌属可产生 SCFAs，几乎都属于放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门和变形菌门。革兰氏阴性菌通常产生乙酸和丙酸，革兰氏阳性菌则产生丁酸。乙酸由多种肠道细菌产生，是人体和环境中最丰富的 SCFA。早期建立多样化的肠道微生物群对最佳 SCFA 产生至关重要。
粪便中短链脂肪酸浓度
SCFAs 在肠道中产生后，被肠道上皮细胞（IECs）吸收，进入门静脉并运输到肝脏，影响糖异生和脂肪生成等代谢过程。因此，与门静脉和外周静脉血相比，大肠（尤其是结肠）中的 SCFAs 浓度显著更高，所以通常检测新生儿粪便中的 SCFAs 浓度。其浓度会因肠道微生物群组成和喂养方式的不同而波动。
健康个体粪便中，胎便的总 SCFAs 含量为 119.95 μmol/g（16.5 - 740.77），1 个月大的新生儿增加到 267.57（67.32 - 649.06）μmol/g，而成年人的平均浓度约为 543.4 μmol/g。乙酸是最主要的 SCFA，其次是丙酸和丁酸，1 个月大时这些 SCFAs 的比例与成年人有显著差异。
早产儿粪便中的 SCFAs 浓度明显低于足月儿，这是由于其细菌数量较少。研究发现，早产儿胎便中乙酸、丁酸和丙酸的浓度分别为 97.8（62.9 - 99.2）μmol/g、0.3（0.1 - 19.6）μmol/g 和 0.7（0.3 - 32.7）μmol/g ，1 个月大时分别增加到 75.6（45.9 - 99.0）μmol/g、0.5（0.0 - 26.0）μmol/g 和 17.0（0.2 - 44.9）μmol/g。极早产儿粪便中的总 SCFAs 浓度也显著低于不太早产的婴儿。围产期使用抗生素，如产时预防用药，会影响早产儿微生物群的建立，使其 2 日龄时的 SCFAs 浓度比足月儿降低 80%。目前关于新生儿血浆中 SCFAs 浓度的研究非常有限，需要进一步研究不同时间点血浆和粪便中 SCFAs 浓度的关系，以及肠道微生物群组成差异的影响。
此外，有研究表明，早产孕妇宫颈阴道液中的丙酸和丁酸浓度明显高于足月分娩的孕妇，这表明 SCFAs 可能作为预测早产的潜在生物标志物。
母乳喂养和配方奶喂养新生儿短链脂肪酸浓度的差异
SCFAs 的产生因牛奶摄入类型而异。有系统综述研究显示，母乳喂养和配方奶喂养的新生儿从出生到 6 个月，三种 SCFAs 都会显著增加，但比例因喂养方式而异。6 个月龄前，配方奶喂养的新生儿丙酸、丁酸和总 SCFAs 浓度较高，而乙酸浓度较低。
母乳喂养的新生儿中，双歧杆菌科丰富，因为它们能表达利用岩藻糖基化 HMOs（2'- 岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖）和非岩藻糖基化 HMOs（乳糖 - N - 己糖）产生乙酸的基因。同时，人乳中的乳铁蛋白含量较高，它能限制细菌进行酶促反应和调节基因表达所需的铁的可用性，双歧杆菌对低铁环境适应良好，降低铁的可用性会减少丁酸产生，这解释了母乳喂养新生儿乙酸浓度较高的原因。停止母乳喂养可能会导致乳铁蛋白减少、游离铁增加，从而使肠道丁酸产生增加。此外，双歧杆菌还与拟杆菌属物种相互作用，调节 SCFAs 的产生，母乳喂养婴儿肠道中拟杆菌的丰度会显著影响丙酸浓度。
配方奶喂养的新生儿肠道细菌多样性高于纯母乳喂养的新生儿，这可能导致其丙酸和丁酸浓度较高。这种多样性可能源于环境，以及配方奶与母乳在新生儿肠道中营养成分组成或吸收的差异。配方奶中蛋白质含量高于母乳，由此产生的支链脂肪酸浓度较高，可能会增加蛋白水解细菌（如拟杆菌属和梭菌属）的丰度，进而提高丙酸和丁酸的浓度。
一些研究表明，在配方奶中添加某些乳酸杆菌和双歧杆菌作为益生菌补充剂，有助于增加粪便中乙酸水平，调节肠道微生物群紊乱，减轻足月儿和早产儿的炎症。不过，还需要后续研究来确定其对儿童长期健康的直接影响。
新生儿 T 细胞
T 细胞（T lymphocytes）是适应性免疫系统的重要组成部分，在免疫系统的抗原特异性反应中发挥核心作用。其表面的 T 细胞受体（TCRs）使其能够识别抗原呈递细胞上主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递的抗原。T 细胞可大致分为 CD4+ T 细胞（辅助性 T 细胞）和 CD8+ T 细胞（细胞毒性 T 细胞）。
新生儿 T 细胞与成人 T 细胞不同，它是一个动态群体，可根据宿主需求迅速分化为调节性或效应性细胞。新生儿 T 细胞具有独特特征，如白细胞介素 - 4（IL-4）和干扰素 -γ（IFN-γ）产生减少，这与成人中记忆 T 细胞群体的缺乏有关 。新生儿 CD4+ T 细胞的 TCR 信号反应比成人细胞弱，对刺激的反应也不同，与新生儿或成人树突状细胞刺激时的增殖率存在差异。一些研究表明，新生儿 T 细胞倾向于分化为短寿命的效应细胞，而非记忆细胞，其基因表达谱与成人 T 细胞不同。表达 Foxp3 的新生儿调节性 T 细胞（Tregs）与成人具有相似的抑制功能，其在出生后几周内，在外周血中的比例会增加。新生儿 T 细胞还表现出独特的免疫反应，如 IL-8 产生量高、Th2 细胞因子谱占优势和固有炎症反应，这些都使其与成人 T 细胞区分开来。此外，新生儿 T 细胞对 CD28 激活的反应以及对增殖反应所需的外源性 IL-2 的需求也具有独特性。
肠道微生物群衍生的短链脂肪酸对新生儿 T 细胞的影响
SCFAs 被认为是肠道微生物群与免疫系统相互作用的介质，它们通过单羧酸转运蛋白 1（MCT1）和钠偶联单羧酸转运蛋白 1（SMCT1）两种蛋白质转运体被 IECs 有效吸收。除了作为 IECs 的能量来源，SCFAs 还作为信号分子，通过激活特定的 G 蛋白偶联受体（GPRs），主要是 GPR41（FFAR3）和 GPR43（FFAR2），影响多种细胞过程。GPR43 被 SCFAs 激活后，能显著调节中性粒细胞趋化和 T 细胞分化。此外，SCFAs 还通过表观遗传机制（主要是抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC））影响免疫功能，这种表观遗传调控会显著改变基因表达、细胞因子产生和 T 细胞功能。例如，SCFAs 通过 GPR 信号和 HDAC 抑制的联合途径，促进抗炎细胞因子 IL-10 的产生，同时抑制促炎细胞因子 TNF-α 和 IFNγ 的产生。
不同类型的 SCFAs 具有不同功能。丁酸可抑制促炎 Th17 细胞的分化，同时促进 Tregs 的生成和功能，这对维持免疫稳态至关重要；乙酸和丙酸则通过 IL-12 信号通路增强 Th17 细胞的形成并扩大 Th1 细胞群体，这对抵御病原体和炎症反应至关重要。丙酸还通过磷酸化核糖体蛋白 S6（mTOR 信号的靶点）影响 T 细胞代谢，进而影响 IFN-γ、IL-10 和 IL-17 等细胞因子的表达，并通过增强 Foxp3 的表达促进 Tregs 的分化。
丁酸还能通过 HDAC 抑制和 GPR109a 信号通路促进紧密连接蛋白和粘蛋白的表达，从而维持黏膜屏障完整性并减轻炎症。在新生儿动物模型中，丁酸可诱导抑制蛋白（如单免疫球蛋白 IL-1 相关受体和 toll 相互作用蛋白）的产生，调节过度的 toll 样受体信号，预防 NEC，因此丁酸在治疗新生儿胃肠道疾病方面可能具有显著的治疗潜力。
目前关于 SCFAs 对新生儿 T 淋巴细胞影响的研究较少。一项使用脐带血细胞的研究表明，在 IL-6 存在的情况下激活初始 CD8+ T 细胞时，丙酸和丁酸会增加 IL-4 的表达，并导致 CD8+ T 细胞分化为非经典 TC2 细胞，这一过程伴随着细胞能量产生从糖基向脂肪基的转变，涉及 GPR 信号、HDAC 抑制和依赖于半胱天冬酶活性的过程。另一项针对 12 名健康足月儿的研究表明，在初始非 Tregs 的 CD4+细胞中暴露于丁酸和丙酸，可通过增加 Treg 位点的组蛋白 H4 乙酰化，增强体外诱导的 Tregs（iTregs）的分化和功能，提高其对反应性 T 细胞的抑制能力。
有研究评估了 38 名剖腹产足月新生儿在出生时和 3 周龄时的情况，发现纯母乳喂养的新生儿 Tregs 比例比仅接受配方奶喂养的新生儿增加近两倍。这些母乳喂养的新生儿对非遗传性母体抗原的增殖性 T 细胞反应具有特异性且依赖于 Tregs 的降低，同时炎症细胞因子产生减少，并且其粪便中产生 SCFAs 的菌群丰富。不过，虽然这些实验室研究为 SCFAs 如何影响新生儿 T 细胞发育提供了重要见解，但仍需要更多临床研究来了解这些影响在新生儿中的具体发生机制，以及它们对长期免疫系统发育的意义。
临床研究表明，口服 SCFAs 补充剂（特别是丁酸）对治疗成人炎症性肠病（IBD）有一定效果。在一项针对轻至中度溃疡性结肠炎患者的随机、双盲、安慰剂对照试验中，口服美沙拉嗪联合每日 4g 丁酸，持续 6 周，与安慰剂相比，患者病情有显著改善。在克罗恩病的治疗中，13 名患者每日分 2 次服用 4g 丁酸，持续 8 周，丁酸耐受性良好，治疗后白细胞计数、红细胞沉降率、黏膜 NFκB 和 IL-1β 水平显著下降。另一项针对 216 名患者的研究报告称，使用 307mg 丁酸和 250mg 菊粉益生元治疗可改善症状，并在肠镜检查中显示黏膜外观改善，这表明益生元与 SCFAs 联合使用可能增强治疗效果。
不过，SCFAs 对健康也可能有潜在危害。在小鼠实验中，口服 200mM 乙酸 6 周，会导致肾脏组织中乙酸浓度增加 400%，并与慢性肾病的发生相关，这凸显了生理水平和有害水平的差异。对早产儿样本的研究表明，高浓度的丁酸（150mM）可诱导类似于 NEC 的显著肠道上皮损伤，这种损伤主要通过坏死性凋亡发生，由于早产儿肠道细胞发育脆弱，所以更容易受到影响。早产儿的肠黏膜在结构和功能上不成熟，特别容易受到 SCFAs 诱导的损伤，这体现了发育阶段的依赖性。升高的丁酸水平会增加氧化应激，损害黏膜完整性，尤其影响靠近肠腔的干细胞和未成熟肠细胞。而坏死性凋亡抑制剂（如 necrostatin-1（Nec-1））可有效减少丁酸诱导的细胞损伤，这表明针对性干预可能减轻 SCFAs 相关的不良影响。因此，在考虑 SCFAs 对脆弱人群（如早产儿）免疫启动的潜在影响时，需要谨慎，因为他们容易受到坏死性凋亡损伤途径的影响。
结论
肠道微生物群、SCFAs 和 T 淋巴细胞之间的复杂相互作用对早期生命免疫发育有显著影响。SCFAs 具有调节 T 细胞功能和细胞因子产生的能力，在多种自身免疫性和炎症性疾病（如多发性硬化症、类风湿性关节炎、结肠炎、1 型糖尿病、IBD、癌症和传染病）中可能调节免疫反应。然而，长期升高的 SCFAs 水平可能导致 T 细胞反应失调，引发组织炎症和疾病（如输尿管炎和肾盂积水）。这强调了在利用 SCFAs 的治疗潜力时，必须仔细调节其浓度，以避免不良后果。
目前的知识主要来自对动物和成人 T 细胞的研究，关于 SCFAs 对新生儿 T 细胞（尤其是早产儿）的影响仍存在重大知识空白。抗生素暴露、早产、分娩方式和牛奶类型等因素会深刻改变新生儿肠道微生物群的组成，进而影响免疫健康结果。未来的研究应优先阐明这些机制在新生儿群体中的具体情况，为利用 SCFAs 优化早期生命健康结果的靶向干预措施奠定基础。
未来研究方向
- 足月儿和早产儿血浆与粪便中 SCFAs 水平的相关性：探究血浆和粪便中 SCFAs 水平之间的联系，有助于更全面地了解 SCFAs 在新生儿体内的代谢和功能。
- 早期生命中血浆和粪便 SCFAs 水平的变化：了解 SCFAs 水平在早期生命中的动态变化，可为评估新生儿健康和发育提供重要依据。
- SCFAs 对新生儿和成人 T 细胞影响的体内外比较：对比 SCFAs 对新生儿和成人 T 细胞的影响，能更好地理解其作用的年龄特异性差异，为针对性治疗提供参考。
- 早产和早产儿炎症并发症（如 NEC）对 SCFAs 水平的影响：明确早产和相关炎症并发症与 SCFAs 水平的关系，有助于开发预防和治疗早产儿疾病的新策略。
- SCFAs 在预防足月儿和早产儿炎症并发症中的治疗应用：探索 SCFAs 作为治疗手段的潜力，为改善新生儿健康提供新的治疗方法。
- SCFAs 水平对早期生命感染结局的影响：研究 SCFAs 水平与感染结局的关联，有助于预防和控制新生儿感染性疾病。
- SCFAs 水平对后期生活中过敏和自身免疫性疾病发生率的影响：了解 SCFAs 对长期健康的影响，可为制定预防策略和公共卫生政策提供依据。
