编辑推荐：
肝癌严重威胁人类健康，肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌超 80%。研究人员整合多组学数据探究聚集自噬（AGG）在 HCC 中的作用，鉴定出 8 个预后相关基因构建风险模型，发现其与临床特征及治疗反应有关，为 HCC 治疗提供新方向。
肝癌，这个隐匿在人体内部的 “杀手”，每年都无情地夺走大量生命。据统计，2022 年约有 865,000 例新增肝癌病例，757,948 人因它离世，而肝细胞癌（HCC）更是占据原发性肝癌的 80% 以上。乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）感染，再加上黄曲霉毒素暴露、酗酒、吸烟等不良因素，都在一步步将肝脏推向癌变的深渊。尽管乙肝疫苗的普及、早期检测技术的进步和治疗手段的改善在一定程度上遏制了肝癌的发展，但高复发率和低五年生存率依旧是摆在医生和患者面前的两座大山。
为了攻克这一难题，广州医科大学附属第一医院的研究人员谢佳芬和王小明踏上了探索之路。他们将目光聚焦在聚集自噬（aggrephagy，AGG）上，这是一种细胞内清理有害蛋白质聚集体的 “特殊机制”，对维持细胞内环境稳定至关重要。虽然 AGG 在癌症发生发展中的作用逐渐受到关注，但它在肝细胞癌中的具体机制和临床意义却如同迷雾一般，亟待揭开。
研究人员开展了一项多组学分析研究，整合了来自癌症基因组图谱（TCGA）的批量 RNA 测序（RNA-seq）数据和基因表达综合数据库（GEO）的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据，试图从多个层面剖析 AGG 在 HCC 中的奥秘。他们的研究成果发表在《World Journal of Surgical Oncology》上，为 HCC 的治疗策略提供了全新的分子框架，意义非凡。
在技术方法上，研究人员主要采用了以下关键技术：首先是数据收集，从 UCSC Xena 网站获取 TCGA-LIHC 队列数据作为训练集，从 GEO 数据库获取多组数据作为验证集；利用 DESeq2 等软件进行差异表达基因（DEGs）分析；通过单变量 Cox 回归和最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归构建预后模型；在单细胞层面，运用 Seurat 等工具对 scRNA-seq 数据进行处理分析 。
下面来看看具体的研究结果：
- 构建并评估 AGG 相关预后模型：研究人员从 TCGA-LIHC 队列中筛选出 6,852 个差异表达基因（DEGs），再与 1,368 个 AGG 相关基因（AGGRGs）交叉分析，得到 138 个差异表达的 AGGRGs。经过进一步筛选，确定了 8 个预后相关的 AGGRGs（PFKP、TPX2、UBE2S、GOT2、ST6GALNAC4、ADAM15、G6PD 和 KPNA2）。基于这 8 个基因构建的风险模型显示，高风险组患者的生存结局明显更差，该模型在预测 1 - 3 年生存率方面表现出色。
- 分析高低风险组临床特征、功能富集和药物敏感性：高风险组患者的临床分期更高，功能富集分析表明高风险组在细胞周期、mTORC1 信号通路和活性氧（ROS）通路等方面显著富集，而低风险组则在干扰素 γ（IFN-γ）反应等通路更活跃。此外，高风险组对多种化疗药物表现出更强的耐药性。
- 开发预测列线图：通过单变量和多变量 Cox 回归分析，确定了 AGG 相关风险评分和临床分期是独立的预后因素，并据此构建了预测列线图。该列线图在预测患者总体生存方面具有较高的准确性和敏感性。
- 单细胞表征 HCC 肿瘤微环境（TME）：研究人员通过 scRNA-seq 分析，在 HCC 的 TME 中鉴定出 11 种主要细胞类型，其中肝细胞是最主要的成分。进一步分析发现肿瘤来源的肝细胞 CNV 评分更高，且存在 8 个不同的肝细胞亚群。
- 识别 AGG 相关细胞群体：计算每个细胞的 AGG 评分后发现，肝细胞是主要的 AGG 活性群体。功能富集分析显示，高 AGG 评分细胞参与细胞周期、代谢重编程和免疫逃逸等过程，而低 AGG 评分细胞则与代谢调节和炎症反应有关。
- 分析细胞间通讯和细胞状态转变轨迹：研究发现高 AGG 评分的肝细胞与其他细胞类型的相互作用更广泛、更强。伪时间轨迹分析表明，肝细胞在分化过程中呈现出不同的阶段，不同预后基因在不同阶段的表达存在差异。
- 单细胞验证预后 AGGRGs 的表达：在单细胞水平上，研究人员观察到预后 AGGRGs 在肝细胞群体中广泛表达，且在肿瘤样本和正常样本中的表达模式存在差异，这些差异可能与肿瘤进展有关。
- 验证 G6PD 在 HCC 中的表达：在外部数据集和组织微阵列（TMA）实验中，均证实 G6PD 在 HCC 组织中高表达，进一步支持了其在 HCC 发病机制中的潜在作用。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次揭示了 AGG 在 HCC 中的作用和潜在机制，确定了 8 个预后相关的 AGGRGs，为 HCC 的诊断、预后评估和治疗提供了新的靶点和生物标志物。不过研究也存在一定局限性，未来还需要通过体外细胞实验和体内动物模型进一步验证相关机制。但不可否认的是，这项研究为肝细胞癌的研究和治疗开辟了新的道路，有望推动该领域取得更多突破，为肝癌患者带来新的希望。
