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弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗面临挑战，研究人员探究过氧化物还原酶 1（PRDX1）对 DLBCL 铁死亡的作用及机制。发现 PRDX1 敲低可促进铁死亡、抑制 DLBCL 发展，为 DLBCL 治疗提供新策略。
在肿瘤治疗的战场上，弥漫大 B 细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是一种极具挑战性的疾病。它是成年人中最常见的淋巴瘤类型，约占每年非霍奇金淋巴瘤（NHL）病例的三分之一。DLBCL 恶性程度高、进展迅速且预后较差，即便采用免疫化疗（如 R-CHOP 方案），仍有 35% 的病例会发展为复发或难治性疾病。这主要是因为 DLBCL 存在分子异质性以及肿瘤细胞对凋亡的抵抗，使得深入探究其发病机制迫在眉睫。
过氧化物还原酶家族（Peroxiredoxin family，PRDXs）中的 PRDX1 在多种哺乳动物组织中含量丰富，它能维持细胞内氧化还原平衡。已有研究表明，PRDX1 在多种肿瘤的发展进程中扮演着重要角色，但在 DLBCL 中的具体功能和机制尚不明确。同时，DLBCL 细胞对铁死亡（ferroptosis）具有较强的敏感性，铁死亡是一种铁依赖的细胞死亡方式，由铁和活性氧（ROS）积累触发 。然而，铁死亡在 DLBCL 中的调控机制尚未完全明晰。在此背景下，为了寻找新的治疗靶点和策略，来自赣南医学院第一附属医院和福建医科大学附属协和医院等机构的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《BMC Cancer》上。
研究人员主要运用了生物信息学分析、细胞实验、动物实验以及转录组测序等技术方法。在生物信息学分析方面，利用 GEPIA2 数据库和 Oncomine 数据库探究 PRDX1 在 DLBCL 中的表达情况；细胞实验包括细胞培养、转染、多种细胞功能检测（如 CCK-8 检测细胞增殖、流式细胞术检测细胞凋亡等）；动物实验构建了 OCI-Ly3 细胞的裸鼠皮下移植瘤模型；转录组测序用于筛选差异表达基因并进行功能富集分析。
研究结果如下：
- PRDX1 对 DLBCL 细胞恶性行为的影响：通过生物信息学分析和 RT-qPCR 检测发现，PRDX1 在 DLBCL 组织和细胞中高表达。构建 PRDX1 敲低的 OCI-Ly3 和 DB 细胞系后，CCK-8 实验、流式细胞术和 Transwell 实验表明，PRDX1 敲低抑制了 DLBCL 细胞的增殖、迁移和侵袭能力，同时促进了细胞凋亡。
- PRDX1 对铁死亡的影响：用铁死亡诱导剂 erastin 处理细胞后发现，erastin 可下调 PRDX1 蛋白水平。CCK-8 实验显示，PRDX1 敲低联合 erastin 处理显著降低细胞活力。进一步检测铁死亡相关指标发现，PRDX1 敲低增加了铁和丙二醛（MDA）水平，降低了谷胱甘肽（GSH）水平，同时促进了 COX2 蛋白表达，抑制了 GPX4 和 SLC7A11 蛋白水平，表明 PRDX1 敲低可增强 DLBCL 细胞对 erastin 诱导的铁死亡的敏感性。
- PRDX1 调控的信号通路：对敲低 PRDX1 的 OCI-Ly3 细胞进行转录组测序，筛选出 116 个差异表达基因（DEGs）。GO 注释和 KEGG 富集分析发现，这些基因主要富集在对有机物质的反应、细胞外区域等功能以及人乳头瘤病毒感染、癌症相关通路和 MAPK 信号通路。Western blot 分析表明，PRDX1 敲低降低了 MEK 和 ERK 的磷酸化水平，且 MAPK/ERK 通路激动剂 anisomycin 可部分逆转 PRDX1 敲低对 DLBCL 细胞恶性行为和铁死亡的影响，说明 PRDX1 可能通过抑制 MAPK/ERK 通路促进铁死亡。
- PRDX1 对 DLBCL 体内肿瘤生长的影响：构建 OCI-Ly3 细胞的裸鼠皮下移植瘤模型，结果显示 PRDX1 敲低组的肿瘤体积和重量均小于对照组。免疫组化染色和 Western blot 分析表明，PRDX1 敲低抑制了肿瘤组织中 GPX4 和 ki67 的表达，同时降低了 p-ERK/ERK 水平，说明 PRDX1 敲低可抑制 DLBCL 异种移植瘤的生长，并阻碍 MAPK/ERK 通路。
研究结论和讨论部分指出，PRDX1 在 DLBCL 中高表达，敲低 PRDX1 可抑制 DLBCL 细胞的增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡和 erastin 诱导的铁死亡，其机制可能是通过抑制 MAPK/ERK 通路实现的。这一研究为 DLBCL 的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。然而，在临床应用前仍面临一些挑战，如 PRDX1 在正常组织中维持氧化还原平衡的重要性，全身抑制 PRDX1 可能导致非癌细胞的氧化应激损伤；DLBCL 的异质性使得并非所有患者都对基于铁死亡的疗法有反应；当前动物模型不能充分模拟肿瘤微环境的复杂相互作用。后续研究可通过探索肿瘤特异性递送机制、进行转录组和蛋白质组分析以识别生物标志物，以及建立更完善的动物模型来进一步评估 PRDX1 与相关因子的关系，优化治疗效果。总之，该研究为 DLBCL 的治疗开辟了新的方向，具有重要的理论和临床意义。
