FOLFOX联合纳武利尤单抗治疗克鲁肯伯格瘤引发双侧视神经病变：首例不可逆视力损伤病例报告

本研究报道了首例接受FOLFOX（含5-FU和奥沙利铂）联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗治疗的克鲁肯伯格瘤患者出现双侧视神经病变的病例。尽管停用化疗并采用大剂量糖皮质激素冲击治疗，患者视力仍不可逆性恶化至光感。该研究揭示了该联合方案潜在的严重眼部毒性，强调治疗期间需密切监测视力变化，为临床用药安全提供重要警示。

　　

研究背景与意义
克鲁肯伯格瘤作为胃癌最常见的卵巢转移瘤，预后极差。CheckMate 649临床试验确立FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗成为其一线治疗方案，显著延长患者生存期。然而，该方案中5-FU和奥沙利铂已知具有神经毒性，而免疫检查点抑制剂可能引发免疫相关视神经炎，二者联用的眼部安全性尚未明确。目前文献中未见该联合方案导致双侧视神经病变的报道，这使得本病例具有重要警示价值。

关键技术方法
研究团队通过多学科协作，采用标准化眼科评估（包括最佳矫正视力BCVA、荧光素血管造影FA、Humphrey视野检查、视觉诱发电位VEP），结合全身影像学（脑MRI、PET-CT）和自身免疫抗体检测，排除了转移性病变和自身免疫性疾病。治疗干预包括立即停用化疗药物，并实施静脉甲基强的松龙（250 mg每日四次）冲击疗法。

研究结果

病例展示
48岁女性胃癌伴克鲁肯伯格瘤患者，在接受5周期FOLFOX+纳武利尤单抗后出现进行性双侧视力下降。基线检查显示右眼BCVA 20/40，左眼20/25，双侧视盘水肿伴出血。FA证实视盘渗漏，VEP提示轴突损伤（左眼P100潜伏期135 ms，振幅5.4μV）。全身评估排除肿瘤转移和颅内压增高。

治疗反应与转归
首次激素冲击后2周，患者视野平均偏差（MD）短暂改善（右眼-9.31 dB，左眼-8.47 dB），但1个月后视力急剧恶化至右眼20/125，左眼20/63。二次VEP显示神经传导进一步恶化（左眼P100潜伏期延长至173 ms）。尽管重复激素治疗，最终视力降至双侧光感，视盘水肿持续存在。

机制讨论
研究提出三重损伤假说：

1. 5-FU毒性：可能通过二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏导致血管痉挛或线粒体功能障碍；
2. 奥沙利铂缺血效应：铂类药物诱发后睫状动脉缺血；
3. 免疫激活：纳武利尤单抗打破眼免疫豁免，引发T细胞介导的神经炎症。

临床启示
该病例首次证实FOLFOX+纳武利尤单抗可能导致不可逆双侧视神经病变，其特点包括：

• 对激素治疗反应差（与单纯ICI相关视神经炎不同）；
• 进行性轴突损伤（VEP动态恶化）；
• 需与转移性病变鉴别（PET-CT/MRI阴性）。

结论
本研究发表于《BMC Ophthalmology》，强调对于接受该联合方案的患者，应建立基线眼科评估并定期监测视野和VEP。鉴于视力损伤的不可逆性，早期识别和及时停药至关重要，为临床实践提供了重要的安全性管理依据。