综述：不同皮质类固醇治疗重症社区获得性肺炎（CAP）的比较效果：一项网状 Meta 分析

这篇综述通过网状 Meta 分析评估不同皮质类固醇治疗重症社区获得性肺炎（CAP）的疗效与安全性。发现氢化可的松（hydrocortisone）能显著降低死亡率和机械通气（MV）需求，低中剂量、短疗程使用效果更佳，但证据可信度低，仍需更多研究验证。

　　

研究背景

重症社区获得性肺炎（severe community-acquired pneumonia，CAP）是一种可能致命的肺部感染疾病，它对医疗资源造成了极大的影响，具有较高的发病率和死亡率。肺部及全身炎症反应失调会引发广泛的组织损伤，还可能进展为败血症、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）以及多器官衰竭。

皮质类固醇能够抑制炎症介质的过度生成，发挥抗炎作用，这或许可以降低严重肺损伤、ARDS、多器官衰竭以及后续死亡的风险。不过，随机对照试验（RCTs）对皮质类固醇治疗重症 CAP 的疗效和安全性的研究结果并不统一。此前的研究数据和结论存在冲突，尤其是在死亡率这一关键指标上。确定皮质类固醇治疗的最佳类型、剂量和疗程仍是一大挑战，而且评估皮质类固醇效果的直接比较 RCTs 较少，这也增加了研究的复杂性。所以，开展此项网状 Meta 分析，旨在评估不同类型皮质类固醇治疗重症 CAP 的疗效和安全性。

材料和方法

1. 搜索策略和数据来源：全面检索 PubMed、Embase、Cochrane Library 和 Web of Science 数据库，检索截止日期为 2024 年 3 月 31 日，无语言限制。检索词结合了与社区获得性肺炎和皮质类固醇（包括氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙和地塞米松）相关的关键词和医学主题词（MeSH）。此外，还手动检索了纳入研究的参考文献，以查找其他潜在相关研究。本研究已在 PROSPERO 注册（CRD42024544342），并遵循系统评价和 Meta 分析的首选报告项目（PRISMA）指南。
2. 研究选择：纳入标准为：研究对象为重症 CAP 患者；干预措施是使用皮质类固醇（氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松），且区分低中剂量（<1mg/kg per day 的甲泼尼龙或 < 80mg per day 的甲泼尼龙或其等效剂量）和高剂量；对照组为安慰剂；研究结局包括主要疗效结局（全因死亡率）、次要疗效结局（机械通气需求，MV）和安全性结局（严重不良事件发生率，SAEs）；研究设计为 RCTs。若研究纳入了不同严重程度的 CAP 患者，则仅纳入重症 CAP 亚组的数据。排除非 RCTs、重复发表文献、会议报告和数据不完整的研究。由两位作者筛选研究标题和摘要进行初步选择，再根据纳入标准审查全文，如有分歧则咨询第三位独立研究人员。
3. 数据提取：两位作者提取相关人口统计学数据和研究结局，包括全因死亡率、MV 需求和 SAEs，并根据治疗剂量和疗程对纳入试验进行分类。
4. 质量评估：使用 Cochrane 协作工具评估所有 RCTs 的偏倚风险，由两位研究人员独立完成评估，通过基于共识的讨论解决分歧。
5. 统计分析：本研究基于贝叶斯框架进行网状 Meta 分析，将所有可用的直接和间接比较数据纳入分层贝叶斯模型，使用 R 软件（V.4.4.1）中的 gemtc 包（V.1.0.2）进行分析。用风险比（RR）和 95% 可信区间（CrI）估计效应大小，若 95% CrI 不包含 1，则表明两种干预措施之间存在统计学显著差异。采用随机效应模型进行汇总分析，以考虑个体研究之间的异质性并增强分析的普遍性。使用异质性指数（I2）评估研究间的异质性，I2>50% 表示存在显著异质性。若网络图显示存在闭环，则需评估环内直接和间接比较的网络异质性，使用节点分裂模型评估直接和间接比较之间的统计不一致性。对于所有结局，使用马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）方法进行网状 Meta 分析推断。运行四条独立的 MCMC 链，每条链进行 10,000 次适应迭代以稳定抽样，随后进行 50,000 次抽样迭代，并应用间隔为 10 的稀疏化处理以减少自相关性。分析过程中，使用 Stata 软件（V.15.0 MP）评估发表偏倚，并用比较调整后的漏斗图进行进一步验证，漏斗图的对称性表明偏倚较小。此外，计算累积排序曲线下面积（SUCRA）评估不同治疗药物的排序概率，SUCRA 值越高，表明干预措施的相对效果越好。
6. 证据可信度：使用在线网状 Meta 分析置信度（CINeMA）工具，从研究内偏倚、报告偏倚、间接性、不精确性、异质性和不一致性六个领域评估证据质量。每个领域被评为 “重大关注”“一些关注” 或 “无关注”，然后基于对这些领域的综合评估确定证据的总体置信度。

研究结果

1. 符合条件的研究和特征：检索共获得 4654 篇文献，最终纳入 11 项 RCTs 进行分析。其中 7 项为多中心研究，4 项为单中心研究，涉及 2042 名患者，样本量从 30 到 795 不等。这些研究使用了不同的皮质类固醇治疗方案，6 项使用氢化可的松，3 项使用甲泼尼龙，1 项使用地塞米松，1 项使用泼尼松龙，所有研究的对照组均使用安慰剂。
2. 质量评估：纳入的 RCTs 质量评估结果显示，大多数研究的总体偏倚风险较低。
3. 网络图：试验网络结构显示，由于皮质类固醇与安慰剂的比较中未形成闭环，网络呈 “星形” 结构。每个节点代表一种特定治疗，节点间的实线深蓝色线条宽度反映每个比较中的研究数量，节点大小与每个治疗比较的总样本量成正比。
4. 主要结局：在纳入的 11 项试验中，对 2042 名参与者的全因死亡率进行汇总分析。网状 Meta 分析表明，氢化可的松在降低死亡率方面显著优于安慰剂（RR，0.35；95% CrI，0.14 - 0.64），而地塞米松、泼尼松龙、甲泼尼龙与安慰剂相比，差异无统计学意义。综合个体头对头研究评估皮质类固醇之间的疗效差异，未发现任何一种皮质类固醇治疗优于其他药物的证据。氢化可的松在降低重症 CAP 死亡率方面表现最佳，SUCRA 值为 88.7%，地塞米松和甲泼尼龙的 SUCRA 值分别为 56.9% 和 41.9%，泼尼松龙的 SUCRA 值最低，为 36.3%。死亡率方面未观察到显著的总体异质性（异质性检验结果，I2 = 7%）。
5. 次要结局：7 项涉及 843 名参与者的试验报告了 MV 结局。氢化可的松与显著降低 MV 需求相关（RR，0.73；95% CrI，0.51 - 0.93），但未发现氢化可的松优于甲泼尼龙的证据。MV 方面未观察到显著的总体异质性（异质性检验结果，I2 = 18%）。氢化可的松在这方面被认为是最佳治疗策略，SUCRA 值为 91.9%，甲泼尼龙的 SUCRA 值为 48.7%。6 项涉及 1705 名参与者的研究报告了 SAEs。氢化可的松、甲泼尼龙与安慰剂之间在 SAEs 上无统计学显著差异，但氢化可的松降低了 SAEs 的风险（RR，0.51；95% CrI，0.18 - 0.95），未观察到显著的总体异质性（异质性检验结果，I2 = 16%）。在 SAEs 方面，氢化可的松的 SUCRA 值最高，为 96.1%，甲泼尼龙为 31.2%，安慰剂为 22.7%。
6. 亚组分析：亚组分析显示，低中剂量皮质类固醇与安慰剂相比，可降低死亡率（RR，0.50；95% CrI，0.23 - 0.85），且未观察到显著的总体异质性（I2 = 11%）。接受低中剂量皮质类固醇治疗的患者与接受安慰剂的患者相比，MV 需求显著降低（RR，0.50；95% CrI，0.29 - 0.78），同样未观察到显著的总体异质性（I2 = 0%）。高剂量、低中剂量皮质类固醇与安慰剂在 SAEs 发生率上无显著差异。接受短期治疗的患者生存率显著高于安慰剂（RR，0.40；95% CI，0.20 - 0.72），无显著总体异质性（I2 = 9%）。在 MV 结局方面，短疗程皮质类固醇治疗有助于降低 MV 需求（RR，0.44；95% CrI，0.26 - 0.77），未观察到显著总体异质性（I2 = 13%）。短期和长期治疗患者在 SAEs 方面无实质性差异。
7. 证据可信度：使用 CINeMA 工具评估证据可信度，对于全因死亡率、MV 和 SAEs 的比较，证据可信度被评为极低到低。证据确定性的评估主要受几个比较中的不一致性、异质性或不精确性等严重问题的影响。
8. 发表偏倚：仅对主要结局评估发表偏倚，由于次要结局的研究数量不足，未对其进行评估。比较调整后的漏斗图未显示出显著的不对称性，所有研究比较均落在漏斗图斜率线的 95% CrI 内，因此在纳入研究的全因死亡率方面未发现发表偏倚的证据。

讨论

本网状 Meta 分析纳入 11 项 RCTs、涉及 2042 名重症 CAP 患者，旨在确定最佳的皮质类固醇治疗方案。研究发现，与安慰剂相比，氢化可的松能显著降低全因死亡率（RR，0.35；95% CrI，0.14 - 0.64）。虽然这一结果具有统计学意义，但在临床应用中的实际相关性仍需进一步考量。以往过度依赖 p 值和 SUCRA 排名可能会忽视治疗干预在临床中的实际意义，SUCRA 值反映的是相对排名，并非绝对的临床获益，应谨慎解读。不过，根据 Horita 等人提出的最小临床重要差异（MCID）框架，RR 为 0.35 不仅具有统计学意义，还具有临床意义，表明氢化可的松在降低死亡率方面有显著益处。进一步比较分析表明，氢化可的松在降低死亡率方面可能优于甲泼尼龙、地塞米松和泼尼松龙。此外，研究结果还显示，患者可能从低中剂量、短疗程的皮质类固醇治疗中获益更多。

以往的直接 Meta 分析对皮质类固醇治疗重症 CAP 的效果研究结果并不明确。而本网状 Meta 分析发现，与其他皮质类固醇不同，氢化可的松不仅能显著降低死亡率，还能减少 MV 需求，凸显了其在改善患者预后方面的独特优势。但由于不同皮质类固醇之间缺乏直接比较的 RCTs，本分析的证据可信度为极低到低，主要受不一致性、异质性和不精确性的影响。这意味着在解读氢化可的松的潜在益处时应谨慎，也表明需要设计良好、样本量充足的头对头 RCTs 来验证这些发现。

氢化可的松是一种低效、短效的皮质类固醇，与泼尼松龙、甲泼尼龙和地塞米松等高效、长效制剂相比，具有独特的临床优势。重症 CAP 的发病机制通常涉及炎症反应过度，表现为细胞因子风暴，进而导致肺泡上皮损伤和氧交换受损。氢化可的松可通过糖皮质激素受体抑制 NF - κB 信号通路，选择性减少促炎细胞因子的释放，从而减轻肺部组织损伤。它能提供适度的免疫调节，避免过度免疫抑制，降低继发感染的风险。而且氢化可的松的半衰期短，可根据疾病进展动态调整剂量，减少高血糖和肌肉萎缩等不良反应，尤其适合需要精细管理的重症患者。此外，氢化可的松无需肝脏代谢激活，适用于肝功能受损的重症 CAP 患者，安全性更高，药理反应更可预测。值得注意的是，氢化可的松具有糖皮质激素和盐皮质激素的双重活性，能够激活肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统，在减少对血管加压药物依赖的同时，提供关键的血流动力学支持。总体而言，氢化可的松在治疗重症 CAP 时，在疗效和安全性之间达到了较好的平衡，有望成为重症肺炎个性化治疗的理想选择。

在关注皮质类固醇临床益处的同时，医生也应留意其潜在的副作用。本研究评估了重症 CAP 患者使用皮质类固醇相关的 SAEs，包括机会性感染、心脏事件、神经精神症状、急性肾衰竭、胃肠道出血和高血糖等，结果表明皮质类固醇不会显著增加 SAEs 的风险，这与之前的研究结果一致。但仍需更大规模、设计良好的研究来确认其长期安全性。

欧洲重症监护医学学会的指南建议在中度至重度 ARDS 发病 14 天内使用皮质类固醇，但对于重症 CAP 使用皮质类固醇的证据仍复杂且存在矛盾。尽管 CAPE COD 试验支持使用皮质类固醇，并表明氢化可的松能显著降低死亡率，但确定皮质类固醇的最佳类型、剂量和疗程仍未解决。本分析评估了高剂量和低中剂量、长疗程和短疗程治疗对死亡率、MV 和 SAEs 的影响，汇总结果表明低中剂量和短疗程治疗在降低死亡率方面更有效，为治疗优化提供了初步依据，但仍需更多 RCTs 来制定明确的指南。

以往的研究主要依赖直接 Meta 分析，对不同治疗方法的比较有效性提供的见解有限。本研究采用网状 Meta 分析提高了结果的准确性，能够更全面地比较不同皮质类固醇的疗效。不过，本研究也存在一些局限性。首先，纳入的 RCTs 在重症 CAP 的诊断标准以及 SAEs 的定义和报告方面存在差异，这可能导致研究之间的异质性。其次，虽然皮质类固醇可能改善重症 CAP 患者的临床结局，但理论上其免疫抑制作用可能会增加继发感染和抗生素耐药的风险，然而本 Meta 分析纳入的研究均未提供抗生素耐药病原体或继发细菌、真菌感染发生率的具体数据，这是一个重要的局限性，因为医院获得性或机会性感染易感性增加可能会抵消皮质类固醇治疗的益处，未来的试验应纳入全面的微生物监测，以更精确地评估这一风险，指导更安全的临床决策。此外，由于符合条件的 RCTs 数量有限，在不破坏网络结构完整性的情况下无法进行敏感性分析，这限制了对各种皮质类固醇最佳剂量和治疗疗程得出明确结论的能力。最后，研究人群的异质性，包括合并症、ICU 入院状态的差异等，可能会限制研究结果的普遍性。氢化可的松在这些不同的临床亚组中是否能提供类似的益处仍不确定，需要在未来的分层分析或个体患者数据 Meta 分析中进一步探索。

综上所述，本研究表明氢化可的松能显著降低死亡率，而甲泼尼龙、地塞米松和泼尼松龙则未显示出相同的效果，同时证实了低中剂量和短疗程皮质类固醇治疗的益处。尽管这些发现有助于指导临床决策，但目前还不足以立即改变现有治疗指南。为了确定最佳的皮质类固醇治疗方案，尤其是在药物选择、剂量和疗程方面，进一步开展大规模、高质量的随机对照试验至关重要。未来的研究应特别关注氢化可的松与其他皮质类固醇（如甲泼尼龙）的直接头对头比较，以明确它们的相对疗效和安全性，为制定更精确、基于证据的治疗策略提供支持。