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肺癌（LC）死亡率高，叶酸在其治疗中的作用存争议。研究人员基于 NHANES 开展横断面研究，分析多种叶酸形式与 LC 的关系。结果显示多种叶酸形式与 LC 风险相关，为叶酸在 LC 治疗中的应用提供参考，有助于制定精准营养策略。
肺癌，这个全球癌症相关死亡的 “头号杀手”，每天都无情地夺走约 350 人的生命，其致死人数甚至超过了乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌的总和。它就像一个隐匿在暗处的 “杀手”，发病隐匿，很多患者确诊时已到晚期，给全球公共卫生带来了沉重的负担。虽然吸烟是肺癌的主要风险因素，但遗传易感性和生活方式因素，尤其是饮食习惯，也在肺癌的发生发展中起着关键作用。
叶酸，作为一种水溶性 B 族维生素，在身体里参与着至关重要的单碳代谢途径，为众多物质提供甲基基团。大量研究聚焦于叶酸与各类肿瘤的关系，然而，它在肺癌治疗中的效果却充满争议。一方面，叶酸似乎能增强免疫功能，修复 DNA，降低癌症发生风险；另一方面，它又可能促进肿瘤细胞增殖。这种矛盾的现象让叶酸与肺癌之间的剂量 - 反应关系变得扑朔迷离。为了揭开这层神秘的面纱，山东大学附属中医医院等机构的研究人员开展了一项研究，相关成果发表在《BMC Pulmonary Medicine》杂志上。
研究人员利用 2007 - 2018 年美国国家健康与营养检查调查（NHANES）的数据进行横断面分析。他们从最初的 59842 名参与者中，筛选出 27631 名符合条件的个体进行研究。研究中，通过复杂的多阶段概率抽样设计确保样本的代表性，运用同位素稀释高效液相色谱 - 串联质谱法（LC - MS/MS）测定血清中不同形式的叶酸浓度，采用微生物分析法测定红细胞叶酸（RBC folate）水平，同时收集参与者的饮食、疾病、生活习惯等多方面信息。为了减少混杂因素的影响，研究人员还运用了倾向得分匹配（PSM）和限制立方样条（RCS）等统计方法进行深入分析。
研究结果显示，肺癌患者和健康对照组在年龄、种族、婚姻状况、体重指数（BMI）、高血压、糖尿病、吸烟和饮酒等多个方面存在显著差异。经过 PSM 调整后，研究发现总叶酸（total folate）、膳食叶酸（dietary folate）、5 - 甲酰四氢叶酸（5 - formylTHF）和 5,10 - 亚甲基四氢叶酸（5,10 - methenylTHF）水平与肺癌风险显著相关。RCS 分析表明，5,10 - methenylTHF 与肺癌发病几率之间存在显著的非线性关系。而且，在一定剂量范围内，总叶酸、叶酸（folic acid）、5,10 - methenylTHF 和 RBC folate 会影响肺癌的发生可能性。比如，总叶酸水平低于 284.8μg 时，肺癌的发生与总叶酸水平升高呈正相关，在低于 189μg 时，这种非保护作用更为显著；5,10 - methenylTHF 浓度大于 0.14nmol/L 时，肺癌患病率随浓度增加而上升；叶酸水平低于 107.6μg 时与肺癌发病率正相关，低于 34.8μg 时差异具有统计学意义；RBC folate 在 1175.0 - 1623.9nmol/L 之间时，肺癌发病率随浓度增加而明显上升。
在讨论部分，研究人员深入探讨了叶酸影响肺癌发生发展的潜在机制。叶酸在肿瘤生物学中具有双重作用，它既是核酸合成的关键辅助因子，又在 DNA 甲基化过程中发挥重要作用。异常的 DNA 甲基化模式，包括基因组整体低甲基化和启动子特异性高甲基化，是肺癌进展的重要特征。叶酸缺乏会导致 DNA 修复机制异常，增加基因突变的风险；而叶酸过量可能通过影响甲硫氨酸循环，导致肿瘤抑制基因启动子高甲基化，促进肺癌的发展。此外，研究还发现不同形式的叶酸与肺癌的关联存在差异，血清叶酸反映短期叶酸状态，RBC folate 则是长期叶酸储存的标志物，未代谢叶酸（UMFA）与肺癌无明显关联，而 RBC folate 在特定范围内与肺癌发病率增加相关。
这项研究意义重大，它揭示了多种叶酸形式与肺癌发生之间的关联，为叶酸在肺癌治疗中的合理应用提供了重要参考。通过明确不同叶酸形式的作用，有助于医生为肺癌患者制定更精准的营养和治疗方案。然而，研究也存在一定的局限性，如样本仅来自美国成年人，研究设计为横断面研究，无法明确因果关系，且缺乏癌症治疗细节信息等。未来需要更大规模的队列研究、纵向研究以及整合多组学技术的研究，进一步深入探索叶酸与肺癌之间的复杂关系，优化叶酸在肺癌预防和治疗中的临床应用。
