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为明确 Kabuki 综合征（KS）内分泌异常的机制，研究人员对 1 例患糖尿病（DM）和月经过少的中国女性 KS 患者展开研究。发现其 KDM6A 基因变异，证实 KS 可出现 DM 和月经紊乱。这拓宽了对 KS 内分泌表现的认知，有重要意义。
在医学研究的广阔领域中，有一种神秘而罕见的疾病 ——Kabuki 综合征（Kabuki syndrome，KS），它如同隐藏在迷雾中的谜题，吸引着众多科研人员去探索。KS 是一种多系统的遗传性疾病，主要由 KMT2D 基因或 KDM6A 基因的突变引起。据估计，每 32,000 至 86,000 名新生儿中就有 1 例发病，但由于其表型的高度变异性，实际发病率可能更高。就像每一片雪花都独一无二，KS 患者的临床表现也各不相同，这给早期诊断带来了极大的挑战。
KS 患者常伴有独特的面部畸形，比如稀疏的外侧眉毛、拱形的眉毛、细长且下眼睑外侧三分之一外翻的睑裂、扁平的鼻尖、上唇薄下唇厚等，这些面部特征仿佛是疾病留下的特殊 “印记”。同时，智力障碍、骨骼异常也是常见症状。除了这些明显的特征外，内分泌和代谢异常在 KS 患者中也逐渐受到关注。然而，目前人们对这些内分泌异常的发生机制和具体表现知之甚少。例如，虽然生长激素缺乏、甲状腺功能减退、性早熟、高胰岛素血症低血糖（HH）等内分泌表现已有报道，但糖尿病（DM）作为一种在普通人群中较为常见的疾病，在 KS 患者中却极为罕见，而且其与 KS 之间的联系几乎是一片空白。此外，女性 KS 患者的月经紊乱，如初潮延迟、月经过少等，背后的机制同样不为人知。为了填补这些知识空白，深入了解 KS 内分泌异常的奥秘，山东大学齐鲁医院等机构的研究人员开展了一项具有重要意义的研究。
研究人员报告了一位 18 岁中国汉族女性患者的病例。这位患者同时出现了糖尿病和月经过少的症状，这引起了研究人员的高度关注。在详细的体格检查中，发现患者具有典型的 KS 面部畸形，还伴有身材矮小、颈部黑棘皮症、皮下结节等特征，并且存在智力障碍。为了明确病因，研究人员进行了一系列检查。实验室检测证实了患者患有糖尿病，糖化血红蛋白（HbA1c）达到 6.9%，口服葡萄糖耐量试验显示其葡萄糖调节受损且存在胰岛素抵抗。同时，垂体磁共振成像（MRI）、妇科超声、性激素水平、甲状腺功能、胰岛素样生长因子 - 1（IGF - 1）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇节律测试等检查结果均无明显异常，染色体核型分析显示患者具有正常的女性基因型（46, XX）。
为了进一步寻找致病的关键因素，研究人员在患者同意的情况下，进行了全外显子测序。这一技术就像是为研究人员打开了一本基因的 “密码书”，帮助他们解读基因中的秘密。通过对测序数据的深入分析，研究人员发现患者的 KDM6A 基因发生了致病性移码突变（NM_021140.4:c.2177del），这一突变经过 Sanger 测序验证，证实是新发突变。此外，还在患者的 INSR 基因中发现了一个意义未明的错义突变（NM_000208.4:c.2447 C>T），该突变遗传自表型正常的母亲。
在治疗方面，研究人员为患者提供了生活方式指导，并使用二甲双胍干预糖尿病。经过 1 年的治疗，患者的空腹血糖水平控制在 5 - 7 mmol/L，HbA1c降至 6.0%，体重也有所增加。对于月经紊乱问题，地屈孕酮治疗使患者的月经周期缩短至每 1 - 2 个月一次，且患者服药依从性良好，未出现不良事件。
这项研究意义重大。首先，它首次报道了 KDM6A 基因突变的 KS 患者出现糖尿病的病例，极大地拓宽了人们对 KS 内分泌和代谢异常谱的认识。这就好比在黑暗中点亮了一盏明灯，为后续研究指明了方向。其次，研究中发现的 INSR 基因变异，虽然其致病性和对患者表型的贡献尚需进一步研究，但它提示了基因间相互作用可能对患者表型产生影响，强调了在这类复杂疾病研究中进行全面基因分析的重要性。此外，该研究再次强调了对 KS 患者进行内分泌并发症监测的必要性，早期识别和干预这些并发症，对于改善患者的预后和生活质量至关重要。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：
- 全外显子测序：从患者外周血中提取基因组 DNA，按照标准协议进行测序准备，采用 T7 测序技术，测序深度达到 100×。通过这种技术，研究人员能够全面检测患者基因的变异情况。
- Sanger 测序：对 KDM6A 基因和 INSR 基因的变异位点进行 Sanger 测序验证，以确定变异的真实性和来源。
研究结果主要包括以下几个方面：
- 基因变异检测：通过全外显子测序和 Sanger 测序，确定了患者 KDM6A 基因的新发致病性移码突变（NM_021140.4:c.2177del）以及 INSR 基因的意义未明错义突变（NM_000208.4:c.2447 C>T）。
- 疾病诊断与治疗：结合患者的临床表现和基因检测结果，确诊患者患有 KS。经过治疗，患者的糖尿病和月经紊乱症状得到了有效控制。
在研究结论和讨论部分，研究人员强调了该病例的特殊性和重要性。虽然 KS 通常与多种内分泌异常相关，但糖尿病在 KS 患者中极为罕见，此次发现为研究 KS 与糖尿病之间的关系提供了重要线索。同时，INSR 基因变异的存在，提示了其可能与患者的胰岛素抵抗和高血糖有关，但具体机制还需进一步研究。这一研究成果发表在《Journal of Medical Case Reports》上，为后续研究 KS 的内分泌异常机制奠定了基础，也为临床医生对 KS 患者的诊断和治疗提供了宝贵的参考依据。未来，还需要更多的研究来深入探讨 KDM6A 基因突变与代谢异常之间的内在联系，以及其他基因变异在 KS 表型中的作用，从而为 KS 患者提供更精准、更有效的治疗方案。
