簇集蛋白(CLU)通过调控星形胶质细胞反应性与小胶质细胞依赖性突触密度缓解阿尔茨海默病相关病理进程

为解决阿尔茨海默病(AD)遗传风险机制不清的问题，研究人员通过蛋白质组学分析和功能验证，发现星形胶质细胞中簇集蛋白(CLU)缺失会激活NF-κB信号通路并增加补体C3分泌，进而诱导小胶质细胞介导的突触吞噬和tau蛋白磷酸化。该研究揭示了CLU基因风险等位基因通过星形胶质细胞-小胶质细胞轴影响突触完整性的新机制，为AD防治提供新靶点。

　　

遗传学研究早已将簇集蛋白(CLU)与阿尔茨海默病(AD)联系起来，但其分子机制始终成谜。最新研究通过无偏倚蛋白质组学分析发现：携带AD风险SNP的星形胶质细胞会特异性降低CLU表达，同时激活核因子κB(NF-κB)信号通路并大量分泌补体C3蛋白。更令人振奋的是，CLU缺陷的星形胶质细胞竟能远程操控小胶质细胞——这些大脑"清道夫"不仅加速吞噬突触连接，还改变了细胞外载脂蛋白E(APOE)的分布格局，更让tau蛋白的磷酸化水平飙升。

研究团队巧妙整合小鼠模型与人类细胞实验，结合人脑组织和大规模血浆样本分析，首次证实CLU基因的保护性等位基因能神奇地切断tau病理与认知衰退的关联。这些发现描绘出清晰的分子路线图：当神经系统遭遇病变时，CLU表达上调如同"分子保镖"般守护认知功能；而星形胶质细胞CLU水平下降时，小胶质细胞就会化身"突触杀手"，大幅提升AD易感性。这项研究不仅破解了AD遗传风险的星形胶质细胞密码，更开辟了通过调控神经胶质细胞互作来保护突触的新治疗策略。