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肥胖引发的脂肪肝问题日益严重，江南大学研究人员聚焦 Akkermansia muciniphila（Akk）对肥胖小鼠的影响展开研究。结果发现 Akk 可调节肠道真菌、改善肠道免疫、通过 PI3K/Akt 通路改善脂肪肝。这为肥胖及相关疾病治疗提供新思路。
在当今社会，肥胖已经如同一场席卷全球的健康风暴，对人们的生活产生了深远影响。它可不只是让人身材走样这么简单，过多的脂肪堆积会引发一系列健康问题，其中脂肪肝就是肥胖的 “忠实伙伴”。肥胖导致的肠道炎症与 T 细胞介导的免疫反应紧密相关，而调节性 T 细胞（Tregs）在维持肠道免疫平衡中发挥着关键作用 。目前，虽然肠道细菌在调节免疫和代谢健康方面的研究已取得不少成果，但肠道真菌的作用却常常被忽视。肠道真菌虽数量相对较少，却能与宿主免疫系统及其他微生物相互作用，对代谢和免疫产生重要影响。
在这样的背景下，江南大学的研究人员挺身而出，决心揭开肠道真菌、免疫反应和代谢过程之间的神秘面纱，探寻改善肥胖相关疾病的新方法。他们将目光聚焦于 Akkermansia muciniphila（Akk），这是一种具有改善代谢健康潜力的黏液降解细菌。此前，人们对 Akk 如何影响肠道真菌、产生特定代谢物以及调节炎症的了解十分有限。于是，研究人员精心设计实验，深入探究 Akk 对肥胖小鼠的综合影响，研究成果发表在《iScience》杂志上。
为了开展这项研究，研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建了肥胖小鼠模型，将小鼠分为对照组、模型组和 Akk 处理组，通过长期喂养不同饮食和给予相应干预，观察小鼠的各项生理指标变化。在检测分析技术上，运用了蛋白组学分析，研究相关通路中差异表达的蛋白质；代谢组学分析，检测小鼠血清和粪便中的代谢物变化；还通过肠道真菌检测、流式细胞术分析肠道免疫细胞等技术，从多个角度深入探究 Akk 的作用机制。
下面来看看研究的具体结果：
- Akk 改善肥胖小鼠的脂肪肝和全身炎症：通过对小鼠肝脏外观和炎症细胞因子水平的检测发现，Akk 处理组小鼠肝脏外观明显改善，血清、肝脏和结肠中的促炎细胞因子（如 TNF-α、IL-1β、IL-6）水平显著降低，抗炎细胞因子 IL-10 水平升高，这表明 Akk 具有明显的抗炎作用，对改善肥胖相关的炎症和脂肪肝疾病十分有益。
- Akk 重塑肥胖小鼠的肠道真菌群落：研究人员利用 Chao1 和 Shannon 指数评估真菌群落的丰富度和多样性，通过主成分分析（PCA）和 LefSe 分析等方法，发现 Akk 处理显著降低了肠道真菌群落的丰富度和多样性，使真菌生态系统更加平衡。同时，Akk 处理还导致有害真菌镰刀菌（Fusarium）减少，有益真菌如 Saccharomycopsis 等增加 。
- Akk 改善肥胖小鼠的肠道免疫反应：借助流式细胞术分析肠道 T 细胞群体，研究发现 Akk 处理显著增加了 CD3+CD4+ Tregs、CD3+CD8+ Tregs、CD4+CD25+ Tregs 和 CD4+CD25+Foxp3+ Tregs 的比例，这表明 Akk 能增强调节性 T 细胞群体，全面改善肠道免疫反应。
- Akk 改变肥胖小鼠的肠道和血清代谢组：综合分析小鼠血清和粪便中的代谢物，研究人员发现 Akk 处理组的代谢谱发生了显著改变，一些有益代谢物如亮氨酸、3 - 甲基 - 2 - 氧戊酸、茶碱、α- 酮异戊酸等含量明显增加。PCA 分析、线性判别分析（LDA）和网络相互作用分析等确定了这些关键代谢物，表明 Akk 可调节代谢途径，改善肥胖小鼠的代谢健康。
- Akk 通过 PI3K/Akt 通路改善肥胖小鼠的肝脏脂质代谢：研究人员运用蛋白组学分析技术，发现 Akk 处理显著影响了肝脏蛋白质网络相互作用通路，PI3K/Akt 信号通路、AMPK 信号通路和脂质代谢等关键代谢通路显著富集。进一步研究发现，Akk 处理激活了 PI3K/Akt 通路，减少了肝脏中的脂肪生成和脂质摄取，促进了脂质氧化，从而改善了肝脏脂质代谢。
- Akk 通过代谢物调节肠道免疫，改善肝脏脂质代谢：通过相关性分析和结构方程模型，研究揭示了 Akk 通过调节肠道真菌影响肠道代谢物，进而影响肠道免疫，最终减少肝脏脂质积累的作用机制。肠道真菌在这一过程中起着关键作用，Akk 介导的代谢物变化与肠道真菌密切相关。
- 肠道真菌是 Akk 改善类器官肠道免疫反应的关键：在体外实验中，研究人员建立了结肠类器官、粪便微生物群和 Akk 的共培养系统。结果发现，Akk 共培养可促进结肠类器官隐窝的生成，减少有害真菌，增强肠道免疫功能。而当使用氟康唑去除肠道真菌后，Akk 的这些有益作用消失，表明肠道真菌在 Akk 发挥作用的过程中不可或缺。
- Akk 调节的关键代谢物改善巨噬细胞的脂质代谢：研究人员将关键代谢物与巨噬细胞共培养，通过油红 O 染色和检测炎症细胞因子 mRNA 水平等方法，发现甘氨酰亮氨酸和 α- 酮异戊酸可显著减少巨噬细胞中的脂质积累，减轻炎症反应，调节脂质代谢相关基因的表达，进一步支持了 Akk 衍生代谢物对肥胖有益作用的机制。
- α- 酮异戊酸是通过 PI3K/Akt 通路改善肥胖小鼠肝脏脂质代谢的关键代谢物：通过对小鼠进行 α- 酮异戊酸补偿实验，研究人员发现 α- 酮异戊酸处理可使小鼠肝脏组织明显改善，调节 PI3K/Akt 通路关键蛋白的磷酸化水平，影响脂质代谢相关基因的表达，表明 α- 酮异戊酸在 Akk 改善肝脏脂质代谢的过程中起着关键作用。
综上所述，本研究全面深入地揭示了 Akk 对肥胖小鼠的有益作用及其机制。Akk 通过调节肠道真菌群落，减少有害真菌如镰刀菌的数量，增强肠道免疫反应，改善脂肪肝。同时，Akk 还能调节代谢物，尤其是 α- 酮异戊酸，通过 PI3K/Akt 通路改善肝脏脂质代谢。这些发现为肥胖及相关代谢疾病的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略，具有重要的理论和实践意义。然而，该研究也存在一定的局限性，如研究结果在人体中的适用性还需进一步验证，缺乏肝脏靶向基因敲除实验来确认相关信号通路和代谢物的具体作用，且样本仅来自男性，限制了研究结果的普适性。未来，需要更多的研究来解决这些问题，推动相关领域的发展。
