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在新冠研究领域，为探究抗病毒免疫性别差异机制，研究人员开展 “腺苷脱氨酶（ADA）活性性别差异与 SARS-CoV-2 先天免疫关系” 的研究。结果发现女性 ADA 活性低，hERV 和 ISG 表达高，且 ADA2 表达与单核细胞有关。该研究为理解新冠病理提供依据。
新冠疫情给全球带来了巨大冲击，人们在与病毒的斗争中不断探索。在这场 “战疫” 里，一个有趣又关键的现象逐渐引起科学家们的注意：男性和女性在感染新冠病毒后的表现存在明显差异。男性似乎更容易发展为重症，死亡率也更高；而女性不仅在感染后症状相对较轻，而且在接种疫苗后，产生的体液免疫反应也更为强烈。这背后的原因是什么呢？难道性别真的在抗病毒免疫中扮演着至关重要的角色？带着这些疑问，来自多个研究机构的科研人员踏上了探索之旅，他们的研究成果发表在了《iScience》杂志上。
为了解开这个谜团，拉霍亚免疫学研究所（La Jolla Institute for Immunology）等机构的研究人员，开展了一项关于 “腺苷脱氨酶（ADA）活性性别差异与 SARS-CoV-2 先天免疫关系” 的研究。他们发现，女性的 ADA 活性低于男性，这与女性肺部更高的内源性逆转录病毒元件（hERV）和干扰素刺激基因（ISG）表达相关。而且，在 COVID-19 患者中，男性较高的 ADA2 活性可能抑制了抗病毒先天免疫，进而导致更差的临床结局。这一发现为理解 COVID-19 的发病机制提供了新的视角，有助于开发更具针对性的治疗策略。
在研究过程中，研究人员用到了多个关键技术方法。他们从多个队列获取样本，包括健康个体的 500 功能基因组（500FG）队列、Oncobox 正常组织表达图谱（ANTE）队列、COVID-19 患者的 EMBARC 队列和 Ren 队列等。运用高分辨率液相色谱 - 质谱技术测定血浆中的 ADA 酶活性，通过分析公开的 RNA 测序数据库研究 ADA 与 hERV 或 ISG 表达的关系，还利用单细胞 RNA 测序技术对 COVID-19 患者的呼吸道细胞进行分析。
下面我们来详细看看研究结果：
- 健康女性的 ADA 活性更低：研究人员对 500FG 队列的外周血样本进行质谱分析，发现男性样本中 ADA1 和 ADA2 的酶活性显著高于女性。而且，服用含雌激素和孕激素的激素避孕药的女性，其血清 ADA2 活性更低。同时，研究还发现 ADA 活性与年龄、BMI 和吸烟无明显相关性。这表明健康成年人外周 ADA 活性存在性别特异性和激素敏感性差异。
- 女性黏膜组织中 hERV 表达增加：鉴于 500FG 队列中女性血清 ADA2 活性较低，研究人员分析了 ANTE 队列的组织 RNA 测序数据。结果显示，女性组织中 hERV 表达显著高于男性，特别是在肺部和上消化道组织。这说明女性黏膜上皮组织中 hERV 表达存在选择性偏向。
- 单核细胞中 ADA2 表达和活性的性别差异：研究人员分析了 EMBARC 队列中 COVID-19 患者和对照组的血清样本，发现 COVID-19 患者中 ADA 活性显著增加，且女性患者的 ADA2 活性增加更为明显。通过对 COVID-19 患者支气管肺泡灌洗液（BALF）和痰液的单细胞测序分析，发现男性来源的单核细胞中 ADA2 转录本表达显著高于女性，且单核细胞数量与 ADA2 活性呈正相关。这表明 ADA2 表达的性别差异与单核细胞的数量、类型和表达谱有关。
- 女性肺组织中 hERV 和 ISG 表达更高：对 COVID-19 患者 BALF 和痰液的单细胞 RNA 测序分析显示，女性患者的肺上皮细胞中，hERV 表达与多个 ISG 呈正相关，且女性患者的 ISG 表达水平显著高于男性。这说明女性 COVID-19 患者具有更强的细胞内抗病毒启动特征。
- 肺上皮细胞来源的 IL-18 促进单核细胞中 ADA2 的诱导：研究人员在 500FG 队列中发现，循环 ADA2 酶活性与血清 IL-18 浓度呈显著正相关，且男性血液中 IL-18 浓度显著高于女性。COVID-19 单细胞 RNA 测序数据显示，男性肺上皮细胞的 IL-18 表达显著高于女性。这支持了上皮细胞来源的 IL-18 驱动男性 ADA2 表达和活性更高的模型。
在讨论部分，研究人员指出，嘌呤核苷在宿主 - 病原体相互作用和炎症性疾病中起着关键作用，ADA 对嘌呤核苷的代谢影响免疫和炎症反应。此前虽有研究关注 ADA 在疾病中的变化，但本研究首次深入探讨了 ADA 表达和活性的性别二态性。研究发现男性较高的 ADA2 活性与较低的 hERV 表达相关，可能使男性在早期病毒感染中更脆弱，疾病结局更差。同时，研究还发现性激素可能对 ADA2 活性有调节作用，这为进一步研究抗病毒免疫的性别差异提供了新方向。不过，本研究也存在一些局限性，如无法对 ADA、hERV 和 IFN/ISG 表达进行纵向分析，且未在体外共培养系统中验证上皮来源的 IL-18 对性别特异性 ADA 表达的驱动作用。
总的来说，这项研究揭示了 ADA 活性的性别差异与 SARS-CoV-2 先天免疫之间的关系，为理解 COVID-19 的发病机制提供了重要线索。未来的研究可以进一步深入探讨 ADA 表达和活性的调控机制，以及如何针对这些机制开发更有效的治疗方法，这对于改善 COVID-19 患者的临床结局具有重要意义。
