综述：肿瘤异质性和侵袭性中的组织力学

这篇综述聚焦肿瘤微环境（TME），阐述了细胞外基质（ECM）硬度、肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）等因素在肿瘤异质性、侵袭性及治疗抵抗中的作用机制，并探讨了针对 TME 的治疗策略，为攻克癌症提供了新思路。

　　

肿瘤异质性和侵袭性中的组织力学

肿瘤发生于促进恶性转化、转移和治疗抵抗的异质性组织微环境中。肿瘤微环境的一个主要特征是癌相关成纤维细胞和髓样细胞群体的异质性，它们会使细胞外基质（ECM）变硬。变硬的 ECM 反过来激活细胞机械转导，创造缺氧和代谢不利的微环境，还会促进肿瘤侵袭。本文探讨 ECM 在通过影响肿瘤异质性来驱动癌症侵袭方面的作用。

异质性组织生态系统与肿瘤进展和侵袭

肿瘤是复杂的生态系统，突变的肿瘤细胞存在于空间异质的细胞和无细胞的促结缔组织增生性肿瘤微环境（TME）中。促结缔组织增生性 TME 的特征是炎症细胞、间充质细胞、神经细胞、血管细胞和脂肪细胞相互作用，它们存在于纤维化和变硬的 ECM 中，并接触各种可溶性因子和分泌的囊泡。

纤维化在恶性转化之前和同时发生，有助于肿瘤进展和侵袭。变硬、纤维化的 ECM 基质与肿瘤细胞受体结合，增强转化细胞的生长、存活和侵袭能力，驱动其恶性进展和转移。纤维化的 TME 通过诱导癌细胞的代谢重编程和应激适应，促进癌细胞和基质细胞的恶性表型，还会增加癌症干细胞（CSCs）的频率，促进肿瘤内异质性和癌症可塑性，导致治疗抵抗、免疫逃避、转移和肿瘤复发。变硬的肿瘤 ECM 还会直接增加基因组不稳定性，促进肿瘤细胞内的突变，增加肿瘤组织的遗传异质性，促进治疗抵抗和转移潜力。

内在因素驱动肿瘤内异质性

癌症由细胞中的遗传和表观遗传 “打击” 引发。单细胞基因组测序研究揭示了肿瘤进化的高分辨率路线图，确定了不同癌症类型中癌细胞令人印象深刻的肿瘤内异质性。临床研究强调了肿瘤异质性在驱动转移和治疗抵抗中的关键作用。

肿瘤细胞异质性的起源可能是癌症可源自不同的起源细胞，这些遗传改变产生不同的肿瘤亚型 / 表型，增加了肿瘤异质性。基因组不稳定性导致同一肿瘤内癌细胞基因表达谱的异质性。CSCs 也解释了肿瘤细胞异质性，并促进癌症侵袭，它们可通过多种方式产生，且具有表型和基因型异质性。

细胞基质与肿瘤异质性

肿瘤间和肿瘤内的异质性不仅受癌细胞内在调节因子影响，还受 TME 的外在因素影响。肿瘤基质包括非癌细胞和 TME 的非细胞成分，可发挥抑癌或促癌作用。

基质成纤维细胞与肿瘤异质性

基质成纤维细胞是肿瘤中主要的细胞 TME 群体，可合成、沉积、降解、重组和交联 ECM 蛋白。激活的基质成纤维细胞可转化为 CAFs，CAFs 转录异质性，分为肌成纤维细胞样 CAFs（myCAFs）、炎症性 CAFs（iCAFs）和抗原呈递性 CAFs（apCAFs）。myCAFs 和间充质干细胞（MSCs）可合成和沉积大量 ECM，重塑 ECM，增加肿瘤内的固体应力，促进肿瘤进展和异质性。

ECM 与肿瘤异质性

肿瘤 ECM 的组成、组织和硬度高度异质，与肿瘤恶性转化、分级和侵袭相关。肿瘤异质性通过增强转移前生态位的形成促进转移，重塑的 ECM 影响抗肿瘤免疫和免疫细胞异质性，还会促进基因组不稳定性，增加肿瘤细胞异质性。myCAF 和 iCAF 分泌的因子也会影响肿瘤异质性。

细胞 TME、CSCs 与肿瘤异质性

细胞 TME 可维持 CSCs 的发育并协调其异质性，促进肿瘤异质性。免疫细胞可生成促进 CSCs 生长、存活和扩增的生态位，TAMs 与 CSCs 的相互作用可支持癌细胞的干性特征，促进其生长和转移。

促使癌细胞获得干性

坚硬、纤维化的肿瘤 ECM 可直接和间接促进癌细胞干性，为 CSCs 提供生存生态位，促进肿瘤异质性和癌症侵袭。细胞和组织张力、ECM - CSC 相互作用、ECM 硬度等可影响 CSC 的自我更新和分化，ECM 还可通过多种机制驱动和维持 CSCs。

组织力学与 CSCs 相互作用

遗传、表观遗传和 TME 异质性与组织力学相互作用，驱动癌症进展。组织水平的力可影响肿瘤细胞的基因表达，包括 CSCs。CSC 的自我更新、分化等决策受机械力影响，CSC 生态位通过与 TME 成分的动态相互作用维持和促进 CSC 功能。

治疗抵抗与 TME 靶向治疗

异质性纤维化 TME 促进恶性转化、肿瘤进展和侵袭，影响治疗效果。针对 CAFs 和改善肿瘤纤维化的治疗方法存在矛盾结果，因为 CAFs 具有异质性。抗纤维化和 / 或 ECM 抑制药物的临床转化效果不佳，因为 TME 高度异质且会随时间演变。

癌症干性与治疗抵抗

随着恶性肿瘤的发展，TME 变得对正常细胞不利，但癌细胞和 CSCs 可在其中生长、存活、逃避免疫和抵抗治疗。化疗和放疗可诱导组织应激，增加 CSC 水平或使癌细胞转化为干细胞样表型。CSCs 对化疗和放疗抵抗的机制包括多种因素，目前针对 CSCs 的治疗方法存在局限性。

靶向 ECM

肿瘤细胞与纤维化、变硬的 TME ECM 的动态相互作用阻碍癌症治疗。目前针对 TME 生物力学特征的治疗策略包括抑制 TGF-β 等，但这些方法存在副作用和局限性。未来需系统比较不同癌症的 ECM 组织和生物力学特征，开发更好的治疗方法。

靶向 CAFs

部分 CAFs 导致肿瘤治疗抵抗，因为它们可沉积和重组 ECM，抑制免疫细胞浸润，阻碍肿瘤血管和淋巴引流。临床前研究发现多种抗 CAF 治疗方法，但临床应用效果不佳，因为 CAF 具有异质性。调节 TME 中 CAF 的组成、靶向 CAF 衍生的免疫抑制信号等可能提高治疗效果。

总结与展望

纤维化、坚硬的肿瘤 ECM 在调节癌症侵袭方面起关键作用，通过激活机械转导促进肿瘤细胞生长、存活和侵袭，增强肿瘤异质性和癌细胞干性。目前的治疗方法往往无法消除 CSCs，导致肿瘤复发和转移。通过靶向 ECM、基质成纤维细胞或机械转导，可能破坏 CSC 生态位，改善患者预后，这是未来研究和临床应用的有前景的方向。