综述：Gasdermins在细胞焦亡、炎症及癌症中的作用

这篇综述系统阐述了Gasdermin（GSDM）家族作为细胞焦亡（pyroptosis）执行者的分子机制与病理生理意义。文章重点解析了GSDM通过N端片段形成膜孔隙触发炎症性细胞死亡的过程，及其在感染性疾病、炎症性疾病和癌症中的双重作用，为靶向GSDM-pyroptosis通路的治疗策略提供了理论依据。

　　

Highlights

细胞焦亡（pyroptosis）是一种以细胞膜破裂和促炎效应为特征的程序性细胞死亡形式。Gasdermin（GSDM）作为其核心执行者，通过活性N端片段在细胞膜上形成孔隙——该片段由GSDM在应答内外源危险信号时经蛋白酶切割或翻译后修饰释放。GSDM介导的焦亡在感染性/非感染性炎症疾病及癌症中发挥广泛而复杂的作用，深入理解其机制将为相关疾病治疗提供新靶点。

Abstract

细胞焦亡表现为细胞气球样肿胀、膜破裂及炎症因子释放，其直接诱因是活化的GSDM与膜磷脂结合并寡聚成孔。多种效应蛋白酶通过切割GSDM连接区或翻译后修饰释放活性N端片段，响应病原或内源性危险信号。GSDM-pyroptosis通路参与多种炎症性疾病和癌症的发病机制，本文综述了该领域的近期进展与潜在治疗策略。

分子机制解析

GSDM家族蛋白的N端结构域具有膜穿孔活性，而C端结构域通常发挥自抑制作用。当细胞感知病原相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）时，半胱天冬酶（caspase）-1/4/5/11或颗粒酶等蛋白酶会切割GSDM的铰链区，释放出约30 kDa的N端片段。该片段通过带正电荷的氨基酸与膜磷脂（如磷脂酰肌醇、心磷脂）结合，形成直径10-20 nm的β-桶状孔隙，导致离子失衡、细胞肿胀和乳酸脱氢酶（LDH）释放。

病理生理学双刃剑

在感染防御中，GSDM孔道促进白介素（IL）-1β/18释放并诱发炎症性死亡以清除胞内病原体。但在慢性炎症（如败血症、动脉粥样硬化）中，过度激活的GSDM会加剧组织损伤。癌症中GSDM功能呈现组织特异性：在结直肠癌中GSDMD通过促进肿瘤相关巨噬细胞浸润加速进展，而GSDME在化疗药物诱导下可增强肿瘤细胞焦亡并激活抗肿瘤免疫。

治疗转化前景

靶向GSDM的抑制剂（如双硫仑可阻断GSDMD孔道形成）和激活剂（如化疗药物诱导GSDME切割）正在开发中。值得注意的是，某些病原体（如痢疾志贺菌）已进化出效应蛋白（如IpaH7.8）通过泛素化降解GSDMD以逃逸宿主防御，这为抗感染药物设计提供了新思路。