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这篇综述聚焦间皮细胞（MCs）与免疫细胞在肿瘤微环境（TME）的相互作用。阐述了 MCs 的异质性和功能表型，探讨其与巨噬细胞、T 淋巴细胞等免疫细胞的相互影响，还介绍了针对 MCs 的治疗策略，为肿瘤研究和治疗提供新思路。
间皮细胞（MCs）在肿瘤微环境（TME）中的概述
胸膜和腹膜腔以及相关的间皮细胞（MCs）构成了原发性间皮瘤和其他肿瘤转移的肿瘤微环境（TME）。过去认为 MCs 可抑制肿瘤扩散，但近期研究发现，其上皮表型抑制肿瘤转移，间质表型却促进肿瘤进展 。比如在上皮性卵巢癌（EOC）中，癌细胞通过 AMH/AMHR2 轴将 MCs 重编程为癌相关间皮细胞（CAMCs），诱导免疫抑制因子和生长因子表达，发挥促肿瘤作用。而且，MCs 是募集免疫抑制性髓细胞（IMCs）的趋化因子的主要来源，可改变肿瘤微环境，促进腹膜播散。当下，越来越多研究关注 MCs 与免疫细胞在 TME 中的相互作用，尤其是免疫抑制作用，本文将重点探讨 MCs 在间皮瘤、转移性胸膜癌和腹膜癌 TME 中的免疫调节作用，以及其与免疫细胞的相互作用机制和对肿瘤治疗的影响。
MCs 的异质性和功能表型
随着单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术发展，对 MCs 的研究愈发深入。研究发现，MCs 群体由多种表型和功能各异的细胞组成。例如，表达 WT1、KRT19 和 UPK3B 的间皮细胞是成熟的间充质祖细胞群体，可通过伪时间分析促进胰腺中血管平滑肌细胞和成纤维细胞的谱系发育 。在胰腺癌中，腹膜 MCs 可能是抗原呈递癌相关成纤维细胞（apCAFs）的祖细胞，体现了 MCs 的可塑性。对小鼠网膜基质细胞的 scRNA-seq 分析，鉴定出三种不同的 MC 亚型，各有不同功能。在肿瘤微环境中，MCs 主要分为具有间皮 - 间质转化（MMT）样特性和类似癌相关成纤维细胞（CAFs）的两个亚群，它们通过与肿瘤细胞和免疫细胞相互作用，促进肿瘤进展和转移。然而，由于 MCs 的异质性，目前对其亚群的定义和作用机制尚不清楚，缺乏亚群特异性标记物和检测抗体，限制了研究进展，未来需借助空间转录组学、蛋白质组学和谱系追踪等技术进一步探索。
MCs 与肿瘤免疫微环境的相互作用
MCs 与巨噬细胞的相互作用
巨噬细胞在肿瘤中具有促进和抑制肿瘤的双重作用，取决于其分化状态。在 TME 中，巨噬细胞是局部抗肿瘤免疫反应的主要调节者，与 MCs 的相互作用影响肿瘤发生发展。生理状态下，WT1+ MCs 产生视黄酸，维持大腔巨噬细胞（LCMs）中视黄酸反应性转录因子 GATA6 的表达，支持组织特异性转录景观和腔内巨噬细胞及成纤维细胞样基质细胞的稳态 。MCs 还可分泌 CSF1 等因子，诱导腹腔巨噬细胞增殖，维持其稳态。在恶性腹水中，MCs 和巨噬细胞共同调节免疫微环境，促进卵巢癌球形成和转移。巨噬细胞分泌的 CCL2 和 CCL5，通过 CCR2 和 CCR5 激活 MCs 中的 JNK 和 AKT 通路，促进 ITGA2 和 VEGFC 表达，增强卵巢癌细胞与 MCs 的粘附，促进 EOC 进展和化疗耐药 。此外，巨噬细胞分泌的 MIP-1β 激活 MCs 中的 CCR5/PI3K/P - 选择素信号通路，促进肿瘤转移 。在胃癌腹膜转移中，巨噬细胞促进 MCs 凋亡、纤维化和 MMT 。在间皮瘤中，胸腔积液诱导单核细胞募集并分化为 M2 样巨噬细胞，巨噬细胞还可通过氧化作用杀伤间皮瘤细胞，相关机制涉及 EZH2 。目前对 TAMs 影响 MCs 发展和分化的分子机制研究不足，有待进一步探索。
MCs 与 T 淋巴细胞的相互作用
恶性胸腔积液（MPE）常见于晚期癌症患者，以淋巴细胞浸润为主要特征，CD4+ T 细胞是主要细胞群体 。Th9、Th1 和 Th22 细胞通过分泌 IL-9、IFN-γ 和 IL-22，上调胸膜 MCs 和癌细胞上粘附分子的表达，调节癌细胞向胸腔的迁移 。胸膜 MCs 表达 CCL20、CCL22 和 CCL27，刺激 CD4+ T 细胞增殖和 Th22、Th17 和 Th1 细胞分化 。此外，MPE 中富含 MCs 和免疫抑制细胞，CD8+ T 细胞水平较低，提示 MCs 与免疫抑制细胞可能存在关联。静止的 MCs 可抑制促炎 γδ T 细胞以及 CD4+和 CD8+ αβ T 细胞的反应 。在胰腺癌进展过程中，MCs 在 IL-1 和 TGF-β 的影响下转化为 apCAFs，诱导幼稚 CD4+ T 细胞分化为调节性 T 细胞（Tregs），导致免疫抑制 。在 EOC 中，存在 IL-17A / 肿瘤坏死因子（TNF）驱动的 MCs 和 Th17 细胞之间的放大环路，相互促进肿瘤发生 。虽然已有研究揭示了 MCs 在调节 T 细胞活性和功能中的作用，但具体的相互作用机制仍需深入探索。
MCs 与中性粒细胞的相互作用
在 TME 中，中性粒细胞在肿瘤发展中具有促肿瘤和抗肿瘤的双重作用。有研究表明，IL-17 可与腹膜 MCs 上的 IL-17R 结合，促进 MCs 分泌生长相关癌基因 α（GROα），招募中性粒细胞到腹腔，发挥抗炎和免疫反应 。IL-17A 还可通过 NF-κB 途径刺激 MCs 合成 G-CSF，促进腹膜中性粒细胞的积累 。然而，目前关于 MCs 与中性粒细胞相互作用的研究较少，具体机制尚不清楚。
MCs 与其他免疫细胞的相互作用
树突状细胞（DCs）是强大的抗原呈递细胞（APCs），在启动和调节免疫反应中起关键作用。在 TME 中，MCs 重编程为间质表型，通过 TNC 和 ICAM1 与癌细胞和 DCs 相互作用，加剧胸膜转移微环境的恶化 。肿瘤来源的细胞外囊泡（TEVs）中的 miR5110 通过下调 CD93，诱导胸膜 MCs 分泌 CCL21，促进 DCs 向肺癌肿瘤迁移，参与 T 细胞反应的调节 。自然杀伤（NK）细胞是淋巴细胞的特殊亚群，参与抗病毒和抗肿瘤免疫。有研究发现，NK 细胞可能通过 TRAIL 依赖的细胞凋亡损害间皮完整性，促进 EOC 侵袭 ，但这方面还需更多研究。目前对 MCs 与其他免疫细胞相关性的研究较少，未来应探索 MCs 与其他免疫细胞的相互作用，寻找新的治疗靶点。
靶向 MCs 增强抗癌免疫反应的治疗策略
大多数胸膜和腹膜转移性肿瘤的特征是经 MMT 转化的 CAMCs 在胸膜和腹膜基质中积累，MMT 可作为腹膜转移的治疗靶点。目前，针对 MCs、与 MCs 相互作用的免疫细胞或相关信号通路分子的治疗方法不断涌现。抗体 - 药物偶联物（ADCs）可用于治疗晚期实体瘤，如针对 EOC 的 FAP 靶向 ADC（OMTX705）在小鼠模型中显示出抗肿瘤活性 。针对趋化因子受体的拮抗剂，如 CCR2 拮抗剂 RS102895 和 CCR5 拮抗剂 fuscin，可减少卵巢癌细胞与 MCs 的粘附，有望成为 EOC 的治疗靶点 。针对间皮素的单克隆抗体可抑制胰腺癌中 MCs 向 apCAFs 的转化，抑制肿瘤进展 。此外，还有多种免疫检查点抑制剂、小分子抑制剂和靶向抗体正在临床试验或临床使用中，但目前缺乏更特异性的生物标志物和大规模随机临床试验，是 MCs 靶向治疗面临的主要挑战。
结语
现有数据表明，MCs 在癌症进展和转移中起关键作用，与 TME 中的各种成分，尤其是免疫细胞密切相互作用。单细胞 RNA 测序技术加深了对 MCs 异质性的理解，结合多种技术有助于更好地研究 MCs 在 TME 中的作用。一些针对 MCs 的治疗方法已显示出有效性，但仍面临挑战。未来应进一步研究 MCs 影响免疫细胞分化的机制，开发针对关键机制的靶向治疗，为预防癌症转移和发现新的治疗策略提供新机遇。目前仍有许多问题有待解决，如 MCs 的起源和亚群、影响 CAMCs 免疫调节功能的因素、MCs 作为生物标志物和肿瘤疫苗载体的可能性等，这些将是未来研究的重点方向。
