揭秘 GDF15：动脉粥样硬化潜在生物标志物而非致病 “元凶”

为探究 GDF15 在巨噬细胞功能、动脉粥样硬化发病机制中的作用，以及其是否为动脉粥样硬化严重程度的生物标志物和介质，研究人员用多种小鼠建立动脉粥样硬化模型并进行孟德尔随机化分析，发现 GDF15 是潜在生物标志物而非致病介质，其靶向疗法的心血管安全性需进一步研究。

　　生长分化因子 15（GDF15）是食物摄入和能量代谢的关键调节因子，目前用于治疗代谢综合征和肥胖的 GDF15 模拟药物正处于临床研发阶段。尽管 GDF15 是体重管理的潜在靶点，但其在心血管方面的作用尚不明确。

在本研究中，研究人员通过给载脂蛋白 E 基因敲除（ApoE^?/?）小鼠喂食高胆固醇饮食（HCD，1.25% 胆固醇）6 周、12 周或 18 周，建立动脉粥样硬化模型。结果显示，随着动脉粥样硬化的进展，ApoE^?/?小鼠血清中 GDF15 水平升高，冠心病患者中也观察到类似现象。

受此启发，研究人员给 Gdf15 基因敲除（Gdf15^?/?）小鼠注射 AAV8-PCSK9^D377Y病毒并喂食 HCD 12 周或 16 周，建立动脉粥样硬化模型。研究发现，无论雄性还是雌性小鼠，全身敲除 Gdf15 基因，均不会改变主动脉内膜面的斑块大小、主动脉窦的病变情况、坏死核心大小或斑块组成。

从动脉粥样硬化小鼠分离出的巨噬细胞来源的泡沫细胞中，敲除 Gdf15 基因或用重组 GDF15 蛋白（1、10、100 ng/mL）处理，均不影响脂质沉积或巨噬细胞极化。

为将该发现转化到临床相关场景，研究人员进行了孟德尔随机化（MR）分析，发现循环 GDF15 水平与心血管疾病的发病率之间没有显著的因果关系。此外，MR 研究表明，在英国生物银行和 deCODE 队列的血浆数据中，GDF15 与体重指数（BMI）、载脂蛋白 B（ApoB）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）等因素之间的遗传关联并不显著。

总之，本研究表明，尽管在小鼠和人类中循环 GDF15 水平与疾病进展呈正相关，但全身 Gdf15 基因缺失并不影响雄性或雌性小鼠动脉粥样硬化的发展。因此，循环中的 GDF15 是动脉粥样硬化的潜在生物标志物，但不是致病介质。GDF15 靶向疗法的长期心血管安全性值得进一步研究。