基于变异亚分级与临床标准严格化的遗传性心肌病及心律失常VUS临床解读优化研究

针对遗传性心肌病和心律失常(HCHRD)变异解读的异质性问题，某研究团队通过改良ACMG/AMP标准，结合变异亚分级(VUS_high/mid/low)、疾病-基因关联分析和RNA研究，在363个家系中发现22%携带致病性变异，26.4%仅含意义未明变异(VUS)，证实严格临床标准(PVS1Strength/PP1/PP4)可提升VUShigh的临床价值。

　　

这项单中心研究深入探索了363个遗传性心肌病和心律异常(HCHRD)家系的分子诊断策略。尽管ClinGen已对ACMG/AMP变异解读标准进行规范化，但实际检测仍受地域性方案影响。研究者创新性地将变异分为三个亚类：VUS_high展现出与致病变异相似的关键分子特征，VUS_low则多表现为标准冲突和缺乏基因-疾病关联证据。通过整合RNA剪接实验数据、严格临床表型评估(PP4)和家系共分离分析(PP1)，成功将部分VUS_high重新分类为可能致病。特别值得注意的是，PVS1_Strength标准的灵活应用显著提升了截短变异的解读准确性。这些发现为破解"临床意义未明变异"的困局提供了四重解决方案：精细化变异分层、强化基因-疾病关联证据、严苛的临床标准执行以及功能性实验佐证。