仿生弹性压缩组件调控脑内药物快速释放逆转小胶质细胞功能障碍：阿尔茨海默病治疗新希望

在阿尔茨海默病（AD）治疗中，小胶质细胞功能障碍的调控至关重要。研究人员开发仿生弹性压缩组件，实现脑内药物快速释放。结果显示该组件可逆转小胶质细胞功能障碍，清除 Aβ 和 ROS，为 AD 治疗提供新途径。

　　在阿尔茨海默病（AD）的研究领域，一直存在着诸多亟待解决的难题。小胶质细胞作为中枢神经系统的关键常驻巨噬细胞，在 AD 病理过程中起着复杂且关键的作用。在 AD 患者体内，Aβ 的不断积累以及各种病理生理应激，持续刺激小胶质细胞分化为 Aβ 激活的小胶质细胞。这些激活的小胶质细胞就像失控的 “小恶魔”，不断释放促炎因子和活性氧（ROS），引发脑部炎症反应，进一步加重神经细胞的损伤。而正常的小胶质细胞则如同 “守护天使”，能够分泌多种保护介质，减轻炎症，促进神经元的修复，并通过吞噬作用清除致病蛋白。因此，如何将 Aβ 激活的小胶质细胞转变为正常状态，成为改善 AD 病情的关键。

然而，实现这一目标困难重重。血脑屏障（BBB）就像一道坚固的城墙，阻挡了大多数药物进入大脑。即使有少数药物幸运地突破了这道屏障，它们在脑脊液中也会迅速分散，难以在特定的脑内位点达到有效浓度来调节小胶质细胞的功能。此外，小胶质细胞功能障碍的恢复涉及复杂的病理机制，需要多种元素协同治疗。

为了攻克这些难题，中国药科大学的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们设计了一种仿生弹性压缩药物组装体（APPCeO₂/Cur），旨在通过精确调控药物释放，逆转小胶质细胞功能障碍，为 AD 治疗开辟新的道路。该研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上，引起了广泛关注。

研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。首先，通过原子转移自由基聚合合成了具有热敏感弹性的聚合物 pNIPAAm-co-pAAm，并对其进行了一系列表征分析。然后，利用配位作用将聚合物与 CeO₂纳米酶结合，制备了 PCeO₂。接着，采用多巴胺自聚反应和 Michael 加成反应，构建了具有 ROS 响应性的 PDA 外壳，并修饰了载脂蛋白 A-I（apoA-I），最终得到 APPCeO₂/Cur 组装体。在细胞和动物实验方面，运用了多种细胞系和 AD 小鼠模型，通过体外细胞实验、体内动物实验以及一系列检测方法，如动态光散射（DLS）、透射电子显微镜（TEM）、流式细胞术、酶联免疫吸附测定（ELISA）等，对组装体的性能、作用机制和治疗效果进行了全面深入的研究。

下面来看具体的研究结果：

• 仿生组装体的制备与表征：合成的 pNIPAAm-co-pAAm 聚合物具有热敏感弹性，其低临界溶液温度（LCST）可通过调整单体质量比进行优化，最终确定 87.5 wt% NIPAAm 的聚合物 LCST 为 41°C。该聚合物在温度高于 LCST 时可收缩并负载疏水性药物姜黄素（Cur），形成 PCeO₂。随后，通过多巴胺自聚反应和 apoA-I 修饰，成功制备了 APPCeO₂/Cur 组装体。在 ROS 存在的情况下，PDA 外壳可降解，导致 Cur 快速释放和 PCeO₂暴露，为后续的治疗作用奠定了基础。
• 仿生血脑屏障穿越和脑内积累：apoA-I 修饰的 APPCeO₂/Cur 组装体在体外和体内实验中均表现出高效的血脑屏障穿越能力和脑内积累特性。通过建立体外血脑屏障模型和体内成像实验，证实了该组装体能够特异性地靶向 AD 病变部位，为药物在脑内的有效递送提供了保障。
• 突发药物释放诱导的小胶质细胞状态转变：研究表明，高浓度的 Cur 能够以浓度依赖的方式将 Aβ 激活的小胶质细胞转变为正常状态。通过建立 Aβ 激活的小胶质细胞模型，利用流式细胞术检测相关标志物发现，APPCeO₂/Cur（H）（Pre-H₂O₂）处理组中，正常小胶质细胞（CD206⁺）的比例显著增加，而 Aβ 激活的小胶质细胞（CD80⁺）的比例明显下降。同时，小胶质细胞状态的转变减轻了炎症反应，促进了神经元的修复和 Aβ 的吞噬清除。
• 分解 Aβ 斑块促进小胶质细胞介导的 Aβ 清除：APPCeO₂/Cur 组装体中的 PCeO₂能够识别并结合 Aβ，分解 Aβ 斑块，形成低毒性的复合物，促进小胶质细胞对 Aβ 的摄取和降解。通过分子建模、表面等离子共振（SPR）分析、硫黄素 T（ThT）荧光测定等实验，证实了 PCeO₂对 Aβ 的高亲和力和分解能力，有效降低了 Aβ 的神经毒性。
• 清除 ROS 和预防线粒体损伤：APPCeO₂/Cur 组装体释放的 CeO₂纳米酶具有持续的 ROS 清除能力，能够预防小胶质细胞线粒体损伤。通过 X 射线光电子能谱（XPS）、ROS 消除活性检测以及线粒体膜电位检测等实验，证明了 CeO₂在清除 ROS 和保护线粒体功能方面的重要作用，为维持小胶质细胞的正常功能提供了保障。
• 恢复 AD 小鼠模型的记忆障碍和认知缺陷：在 AD 小鼠模型中，APPCeO₂/Cur 组装体表现出良好的治疗效果。通过 Morris 水迷宫实验和筑巢行为实验评估发现，该组装体能够显著改善 AD 小鼠的空间学习和记忆能力，减轻认知缺陷。同时，对小鼠脑部进行组织学和免疫荧光分析表明，APPCeO₂/Cur 组装体能够有效逆转小胶质细胞功能障碍，减轻炎症反应，减少 Aβ 沉积，改善神经元损伤。
• 生物安全性评估：研究人员对 APPCeO₂/Cur 组装体进行了全面的生物安全性评估。体外溶血实验和体内主要器官的组织学分析以及血液生化指标检测结果表明，该组装体具有良好的生物相容性和较低的毒性，为其进一步的临床应用提供了重要的安全保障。

综上所述，这项研究成功设计并制备了一种仿生弹性压缩药物组装体 APPCeO₂/Cur，通过多种作用机制有效逆转了小胶质细胞功能障碍，显著改善了 AD 小鼠的病理症状，为 AD 治疗提供了一种极具潜力的新策略。同时，该研究中所采用的热变形启发的药物负载和 ROS 触发的突发药物释放策略，以及 apoA-I 修饰提高药物递送效率的方法，具有广泛的应用前景，有望为其他疾病的治疗提供新的思路和方法。不过，研究也指出，虽然该策略在改善 Aβ 相关病理方面取得了显著成果，但 AD 的另一个关键病理 —— 磷酸化 tau 蛋白聚集尚未得到进一步研究，未来需要更多的研究来深入探索这一领域，以全面攻克 AD 这一难题。