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在阿尔茨海默病（AD）研究领域，抗淀粉样蛋白 β（Aβ）疗法临床效果有限，为探寻有效治疗策略，研究人员以 APOE 为研究主题，利用特定小鼠模型开展研究。结果发现 APOE 缺陷可抑制淀粉样蛋白驱动的 tau 病理和神经退行性变。这为理解 AD 发病机制及开发新疗法提供了重要依据。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）如同一个神秘而又极具破坏力的 “大脑杀手”，长久以来一直困扰着医学界。经过百余年的深入研究，尽管科研人员付出了诸多努力，但在攻克 AD 的道路上依然困难重重。近年来，抗 Aβ 的临床试验虽取得了一些积极成果，给人们带来了一丝曙光，可这些创新疗法的临床效果却依旧不尽如人意，这凸显出我们对 Aβ 病理与下游病理之间的机制联系了解还不够深入。AD 患者的大脑中，淀粉样蛋白病理（A）、tau 病理（T）和神经退行性变（N）这三种病变（即 ATN 病理）逐步发展，它们之间的关系错综复杂，而其中潜在的分子和细胞机制更是如同隐藏在迷雾之中，亟待被揭示。只有深入了解这些机制，才能开发出真正有效的疗法，阻止 AD 的进程，为众多患者带来希望。
在这样的背景下，来自比利时哈塞尔特大学（Hasselt University）等机构的研究人员挺身而出，勇敢地向这一难题发起挑战。他们开展了一项关于 APOE 在 AD 中作用的研究，致力于探究 APOE 对 ATN 病理进展的影响。研究发现，APOE 缺陷能够抑制淀粉样蛋白促进的 tau 病理和随后的神经退行性变。这一发现意义重大，不仅为理解 APOE 在 AD 中的作用提供了新的视角，更为未来 AD 治疗方法的开发开辟了新的道路。该研究成果发表在《Molecular Psychiatry》杂志上，引起了广泛关注。
为了开展这项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。在动物模型构建方面，他们将 5xFAD 小鼠（表达突变的 APP 和 PS1）与 TauP301S（PS19）小鼠（表达突变的 Tau）进行杂交，获得了能模拟 ATN 病理的 F+T+小鼠模型，并进一步与 APOE 缺陷小鼠杂交，构建了完整的 F+T+ApoE KO 小鼠模型。实验技术上，运用免疫组化分析，检测小鼠大脑中相关蛋白的表达和分布；采用生物化学分析，测定 tau 聚集物、血清神经丝轻链（NfL）等物质的浓度；通过脑微胶质细胞分离和单细胞核 RNA 测序，探究微胶质细胞的表型变化。
下面让我们详细看看研究结果。
- APOE 缺陷抑制淀粉样蛋白促进的 tau 病理：研究人员使用 F+T+小鼠模型，通过免疫组化染色发现，与 F+T+ApoE WT 小鼠相比，6 个月大的 F+T+ApoE KO 小鼠海马体和额叶皮质中，淀粉样蛋白促进的 tau 病理显著减少。进一步的生化分析，如 sarkosyl 不溶性 tau 提取、Gallyas 银染色和 HTRF 检测，也证实了 APOE 缺陷可减少 tau 聚集和神经原纤维缠结（NFTs）的形成。
- APOE 缺陷抑制神经退行性变：在评估 APOE 缺陷对神经退行性变的影响时，研究人员发现 F+T+小鼠存在显著的海马萎缩，且与 tau 病理密切相关。而 F+T+ApoE KO 小鼠的海马面积、CA1 层厚度、NeuN 染色面积和神经元数量均显著增加，同时血清 NfL 浓度降低，这表明 APOE 缺陷可减少海马萎缩和神经退行性变。
- APOE 缺陷影响淀粉样蛋白病理：研究人员对淀粉样蛋白负担进行研究，结果显示 F+T+ApoE KO 小鼠的总 Aβ 负荷增加，但致密核心斑块减少，且淀粉样蛋白斑块的大小和数量发生了变化，表现为斑块大小增加、数量减少。这说明 APOE 缺陷导致淀粉样蛋白病理发生了定性转变，从致密核心斑块向更弥散的形式转变。
- APOE 缺陷阻止微胶质细胞转化：APOE 在微胶质细胞转化中起着关键作用。研究人员通过单细胞 RNA 测序分析发现，F+T+ApoE WT 小鼠大脑中，反应性微胶质细胞和疾病相关微胶质细胞（DAM）的比例显著增加；而在 F+T+ApoE KO 小鼠大脑中，微胶质细胞大多保持稳态，反应性微胶质细胞和 DAM 的频率大幅降低。这表明 APOE 缺陷阻止了稳态微胶质细胞向反应性和 DAM 微胶质细胞的转化。
- 微胶质细胞对 tau 病理的影响：为了验证微胶质细胞对淀粉样蛋白促进的 tau 病理的作用，研究人员使用 CSF1R 抑制剂 PLX3397 消除微胶质细胞。结果发现，在 F+T+ApoE WT 小鼠中，消除微胶质细胞可显著抑制 tau 病理；而在 F+T+ApoE KO 小鼠中，消除微胶质细胞对 tau 病理没有显著影响。这说明微胶质细胞在淀粉样蛋白促进的 tau 病理中起着重要作用，且这种作用依赖于 APOE。
综合研究结论和讨论部分，该研究表明 APOE 缺陷可通过多种途径抑制 ATN 病理进展。APOE 缺陷减少了致密核心斑块的形成，尽管总 Aβ 负荷没有降低，但改变了淀粉样蛋白的病理形式；阻止了稳态微胶质细胞向反应性和 DAM 微胶质细胞的转化，维持了微胶质细胞的稳态；进而抑制了淀粉样蛋白驱动的 tau 病理和神经退行性变。这一研究结果与具有高抗性的 ADAD 病例报告中的发现相似，进一步支持了 APOE 途径在 AD 中的重要作用，也为将 APOE 作为 AD 治疗靶点提供了有力的证据。未来，研究人员还需进一步研究 APOE 作为治疗靶点的具体机制，以及不同干预方式的效果和时机，为开发更有效的 AD 治疗方法奠定基础。
