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在神经网络中，神经元活动需精细调控。为探究皮层小白蛋白阳性（PV+）中间神经元如何适应活动变化，研究人员开展相关研究。结果发现其活动变化会引发抑制性突触双向调整，Vgf 基因对 PV+ - PV+突触可塑性至关重要。该研究为理解神经可塑性提供新视角。
在神奇的大脑世界里，神经元如同精密仪器中的微小零件，它们的活动必须被精准调控在一个狭窄的范围内，这样神经网络才能正常运转。就像一场精心编排的舞蹈，每个舞者都要在恰当的时间、地点做出准确的动作，整个舞蹈才能完美呈现。在大脑的神经活动中，神经元活动的平衡一旦被打破，比如在学习过程中突触连接和网络活动发生变化时，就可能引发一系列问题。目前，虽然科学家们对兴奋性锥体细胞的神经元可塑性研究得比较透彻，但对于中间神经元，尤其是 PV
+中间神经元（表达小白蛋白的中间神经元，在维持皮层回路的兴奋 - 抑制平衡中发挥关键作用）如何适应其活动的持续变化，了解还非常有限。
为了揭开这个神秘的面纱，来自伦敦国王学院（King’s College London）的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature》杂志上，为我们理解大脑的神经调控机制带来了新的曙光。
研究人员为了深入探究 PV+中间神经元的奥秘，采用了多种先进的技术方法。在动物实验方面，他们精心培育和选择了多种特定品系的小鼠，如 Pvalbcre/+小鼠等。利用化学遗传学技术，通过设计受体只被设计药物激活（DREADDs）的方法，实现对 PV+中间神经元活动的精准操控，能使其短暂激活（hM3Dq）或抑制（hM4Di）。同时，运用电生理学技术记录神经元的电活动，包括微小兴奋性突触后电流（mEPSCs）、微小抑制性突触后电流（mIPSCs）等。此外，还借助病毒介导的基因传递技术，如将特定的腺相关病毒（AAV）注射到小鼠大脑中，实现基因的靶向表达和调控。
研究结果如下：
- 抑制性连接的稳态缩放是双向的：研究人员通过化学遗传学方法直接激活稀疏的 PV+中间神经元群体，发现激活后 PV+中间神经元的 mIPSCs 的幅度和频率增加，E/I 比值降低，同时抑制性突触的数量增多；而降低 PV+中间神经元的活动，则会导致 mIPSCs 频率下降，E/I 比值升高。这表明 PV+中间神经元的活动变化会引发抑制性驱动的双向补偿性变化。
- 增加的 PV+中间神经元活动重组突触连接：通过光遗传学刺激实验，研究人员发现增加 PV+中间神经元的活动后，其接收的抑制性输入增加主要来源于其他 PV+中间神经元，而非生长抑素表达（SST+）或血管活性肠肽表达（VIP+）的中间神经元。这揭示了 PV+中间神经元之间存在着特异性的突触连接调控机制。
- 活动依赖的基因表达：研究人员利用病毒介导的核糖体亲和纯化技术获取 hM3Dq+ PV+中间神经元的翻译组，经 RNA 测序分析发现，PV+中间神经元活动增加会导致 51 个基因差异表达，其中包括立即早期基因（IEGs）、与神经周网重塑相关的基因以及编码分泌神经肽的基因，如 Scg2 和 Vgf。进一步实验证实，Scg2 和 Vgf mRNA 表达在 PV+中间神经元激活后上调。
- Vgf 介导 PV+中间神经元的抑制性可塑性：通过设计表达 hM3Dq 和靶向 Scg2、Vgf 的短发夹 RNA（shRNA）的病毒，研究人员发现下调 Vgf 的表达会完全阻断 PV+中间神经元在活动增加时 PV - PV 突触密度的增加，而 Scg2 下调则部分减弱这种增加。此外，过表达 VGF 能增加 PV - PV 结构连接性，但对突触传递功能无影响，表明 VGF 对 PV - PV 连接性的调节具有重要作用，且功能可塑性还需其他活动依赖因素。
- 网络激活增加 VGF 表达和 PV - PV 连接性：研究人员利用情境恐惧条件反射（cFC）实验模型发现，cFC 能激活海马 CA1 区的部分 PV+中间神经元，这些激活的神经元 Vgf 表达增加，且在随后的几天内，其接收的来自其他 PV+细胞的抑制性突触密度逐渐增加。这表明在生理相关条件下，PV+中间神经元的活动也能通过调节 Vgf 表达来调控 PV - PV 连接性。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 PV+中间神经元通过调节抑制性突触来调控其他 PV+中间神经元活动的重要机制。PV+中间神经元之间连接的动态调节可能影响其放电率、γ 节律的调制以及参与记忆痕迹的形成等过程，对感觉感知、注意力、学习和记忆至关重要。同时，研究还发现 VGF 在调节 PV - PV 连接性中起关键作用，这为理解神经肽编码基因在调节大脑抑制性连接的活动依赖可塑性中的作用提供了新的思路。此外，VGF 表达失调与多种神经退行性和精神疾病相关，该研究有助于从机制上理解其在健康和疾病状态下对皮层回路可塑性的贡献，为相关疾病的研究和治疗提供了潜在的靶点和理论基础 。
