克隆造血与类风湿关节炎不同表型相关：解锁疾病奥秘的新钥匙

类风湿关节炎（RA）危害不容小觑，克隆造血（CH）在炎症性疾病中的角色却不明晰。为解开谜题，研究人员分析 RA 患者 CH 相关突变。结果发现 CHIP 与 RA 显著相关，不同基因突变影响 RA 表型。这为 RA 治疗带来新方向。

　　在医学的探索旅程中，类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）一直是个棘手的难题。它作为常见的自身免疫性疾病，主要侵犯关节，给患者带来无尽痛苦。与此同时，随着年龄增长而越发普遍的克隆造血（Clonal Hematopoiesis，CH）逐渐进入科学家视野，它似乎能通过改变免疫功能影响炎症性疾病。其中，具有不确定潜能的克隆造血（CH of indeterminate potential，CHIP）在非恶性疾病中会促进炎症，可它与类风湿关节炎之间的关系却如同迷雾，亟待拨开。为了搞清楚这层关系，国外研究人员踏上了探索之旅。他们期望借此深入了解类风湿关节炎的发病机制，找到更精准的治疗方法，为患者带来新希望。这项研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》杂志上。
研究人员开展研究时，用到了几个关键技术方法。一是利用全外显子测序（Whole-Exome Sequencing，WES）和单核苷酸多态性（Single-Nucleotide Polymorphism，SNP）阵列技术，对 FINRISK 研究队列和 FinnGen 队列进行分析；二是运用下一代测序（Next-Generation Sequencing，NGS）技术，对 573 例新诊断的 RA 患者和 163 例健康对照进行检测 。这些技术为研究提供了有力支撑。
下面来看看具体的研究结果。
CH 在 FINRISK 队列中的情况：研究人员重新分析 FINRISK 队列数据，在 10,089 名参与者中发现了 CHIP 相关变异，常见突变基因有 DNMT3A、TET2 和 ASXL1。同时，还评估了淋巴驱动基因变异和 mCAs。结果显示，CHIP 与淋巴驱动基因变异、mCAs 存在共现关系。
CH 与 FINRISK 队列临床参数的关联：CHIP 的患病率与年龄紧密相关，且携带 CHIP 或 mCAs 的参与者 C 反应蛋白（C-Reactive Protein，CRP）水平更高，这表明 CHIP 可能和炎症过程有关。此外，CHIP 突变还和大量吸烟史相关。
FINRISK 队列中 RA 患者 CHIP 的富集情况：排除血液恶性肿瘤患者后，研究发现 CHIP 突变与 RA 显著相关，不过这种关联在 CHIP 变异最大 VAF 小于 10% 的参与者中更明显，且主要由非 DNMT3A 的 CHIP 突变驱动 。
在 SNP 阵列中推导 CHIP 状态：研究人员分析了 SNP 强度和 WES 数据，发现 SNP 阵列能检测出部分 CHIP 热点变异，但无法捕获非热点变异，对小克隆和某些热点变异的敏感性有限。
FinnGen 队列中 RA 患者 CHIP 患病率增加：在 FinnGen 队列中，CHIP 携带者与 RA 显著相关，且与血清阳性和血清阴性 RA 均有关联 。不同的是，DNMT3A 突变与血清阳性 RA 关系密切，而非 DNMT3A、非 JAK2 的 CHIP 则和血清阴性 RA 关联更大。
FinnGen 队列中 CHIP 和 RA 患者生存情况：在 FinnGen 队列中，有 RA 的 CHIP 携带者总生存期（Overall Survival，OS）较差，但 CHIP 与心血管疾病死亡率并无显著关联。
新诊断 RA 患者中的 CHIP：在新诊断的 RA 患者队列中，研究人员发现 CHIP 常见突变基因有 DNMT3A、TET2 和 ASXL1 。其中，DNMT3A 突变在血清阳性 RA 患者中，会使血沉（Erythrocyte Sedimentation Rate，ESR）和疾病活动评分更高；而 TET2 突变在血清阴性 RA 患者中更为常见。
CHIP 与 RA 患者的预后：新诊断 RA 患者中，有 CHIP 和无 CHIP 的患者在疾病活动评分的曲线下面积、总生存期和心血管事件累积发生率等方面无明显差异。不过，血清阳性 RA 患者中，有 CHIP 的患者总生存期更差。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它证实了 CHIP 与类风湿关节炎之间存在关联，而且不同的基因突变与不同的 RA 表型相关。这不仅为理解类风湿关节炎的发病机制提供了新视角，还为未来针对不同 RA 亚型开展个性化治疗指明了方向。虽然目前研究还存在一些局限，如队列规模有限、检测方法有缺陷等，但也为后续研究奠定了基础，激励着科研人员进一步探索，从而更好地攻克类风湿关节炎这一难题。