靶向MBD2–NuRD相分离凝聚体：氧化应激干预癌症表观遗传调控的新策略

针对肿瘤中高甲基化抑癌基因的转录沉默机制，研究人员揭示了甲基化CpG结合蛋白2（MBD2）通过形成氧化还原敏感的核内相分离凝聚体，招募染色质重塑复合体NuRD至靶基因位点实现转录抑制的分子机制。通过C359介导的氧化应激干预可瓦解MBD2–NuRD凝聚体，解除抑癌基因沉默，为恶性肿瘤治疗提供新靶点。

　　

在肿瘤发生过程中，高甲基化抑癌基因的转录沉默是重要特征，但其分子机制长期未明。最新研究发现，甲基化CpG结合域蛋白2（Methyl-CpG-binding domain protein 2, MBD2）在多种癌细胞核内形成动态相分离凝聚体，通过募集染色质重塑复合体NuRD（Nucleosome Remodeling and Deacetylase）至靶基因位点，建立抑制性染色质状态从而促进肿瘤生长。破坏MBD2凝聚体会导致NuRD复合体特异性蛋白水平下降，异染色质焦点结构不稳定，染色质松弛，最终抑制肿瘤进展。

研究首次揭示MBD2凝聚体对氧化还原状态高度敏感，其敏感性由第359位半胱氨酸（C₃₅₉）介导。促氧化干预能有效分散MBD2–NuRD凝聚体，解除其对抑癌基因的转录抑制。这些发现不仅阐明了MBD2相分离在维持癌细胞增殖所需抑制性染色质状态中的关键作用，更为MBD2凝聚体过度形成的恶性肿瘤提供了靶向氧化应激的治疗新思路。