锌转运蛋白ZIP4通过胞外囊泡重塑小胶质细胞可塑性驱动胶质母细胞瘤进展

为解决胶质母细胞瘤(GBM)免疫微环境调控机制不明的难题，研究人员揭示了锌转运蛋白ZIP4通过肿瘤源性胞外囊泡(EVs)递送TREM1受体，激活小胶质细胞SYK-PDK-STAT3信号轴重塑免疫微环境的关键机制。该研究证实ZIP4缺失或TREM1抑制可显著抑制肿瘤生长，为GBM治疗提供了新靶点。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的脑癌，其治疗困境亟待突破。这项突破性研究揭示了锌转运蛋白Zrt-和Irt-样蛋白4(ZIP4)在肿瘤微环境中的核心作用——通过肿瘤细胞分泌的胞外囊泡(EVs)携带髓系细胞触发受体-1(TREM1)，像"分子特洛伊木马"般重编程小胶质细胞。

机制上，锌依赖性转录因子ZEB1调控的ZIP4，促使GBM细胞释放富含TREM1的EVs。这些囊泡激活小胶质细胞的SYK-PDK-STAT3信号级联反应，就像按下免疫系统的"转换开关"，将抗肿瘤的M1型转化为促瘤的M2型。实验显示，阻断ZIP4或TREM1能有效瓦解肿瘤-小胶质细胞的"共谋"，显著延缓肿瘤进展并改善神经行为症状。

该发现不仅阐明了锌代谢异常驱动肿瘤免疫逃逸的新范式，更提供了通过靶向ZIP4-TREM1轴打破GBM恶性循环的治疗新策略，为这类"脑癌之王"的精准打击开辟了崭新路径。