精准调控布尔网络，解锁生物分子网络稳定新密码

在生物分子调控网络研究中，为控制布尔网络（BNs）长期行为，研究人员提出通过固定特定网络变量值，使 BNs 收敛到期望吸引子的方法。实验表明约 25% 节点被调控即可达目标，该成果为生物和遗传应用提供新途径。

　　在生命科学的微观世界里，生物分子调控网络就像一个精密而复杂的 “宇宙”。其中，布尔网络（Boolean networks，BNs）作为关键的建模工具，对生物分子调控网络进行数字化的模拟。在这个 “数字宇宙” 中，BNs 中的节点如同闪烁的星辰，代表着各种生物分子，它们之间相互影响，遵循特定规则运转。经过一段时间的 “运转”，BNs 会收敛到吸引子状态，这些吸引子就像是不同的 “星系”，对应着不同的细胞类型或状态。

然而，当前在控制 BNs 的长期行为方面遇到了挑战。以往的控制方法大多需要在特定时间点向特定输入变量施加一系列时变值，这种操作在实际的生物分子调控网络应用中困难重重。想象一下，要在微观的细胞世界里，精准地在特定时刻控制众多生物分子的状态，这无疑是一项艰巨的任务。因此，为了更好地理解和操控生物分子调控网络，研究人员迫切需要找到一种更简单有效的方法来控制 BNs 的行为。

来自伊斯兰阿扎德大学伊斯法罕分校（Islamic Azad University, Isfahan）电气系的研究人员 Mohammad Reza Rafimanzelat 承担起了这一挑战。他们开展了关于 BNs 稳定化的研究，提出了一种全新的干预方法 —— 通过固定特定的网络变量值，使 BNs 从任意初始状态收敛到期望的吸引子，实现 BNs 的全局稳定化（global stabilization）。这就好比在复杂的 “数字宇宙” 中，为星辰设定特定的运行轨迹，引导它们进入期望的 “星系”。

研究人员利用 BNs 的代数状态空间表示，引入了新颖的矩阵工具来实现这一干预方法。他们通过推导得出 BNs 全局稳定化的充要条件，并据此确定了一个最小的网络变量子集 —— 全局稳定核（global stabilizing kernel）。只要调控这个关键的子集，就能确保 BNs 收敛到目标吸引子。

该研究成果发表在《Scientific Reports》上，具有重大的意义。它为生物和遗传领域的研究提供了新的思路和方法，有助于深入理解生物分子调控网络的运行机制。从应用角度来看，这一成果有望在细胞重编程、疾病治疗和药物靶点发现等方面发挥重要作用，为解决生命科学和医学领域的实际问题提供有力支持。

研究人员在研究过程中用到了以下主要关键技术方法：

1. 吸引子景观分析：采用高效方法检测 BNs 的吸引子及其吸引域，确定主要吸引子，为后续寻找稳定核提供基础。
2. 确定稳定核的算法：运用前向选择法（forward selection method），从低基数到高基数依次检查候选子集，找到满足稳定化条件的最小子集；还使用基于遗传算法（Genetic Algorithm，GA）的方法，将寻找稳定核问题转化为优化问题，通过启发式搜索找到解决方案。

研究结果

1. 矩阵表示干预：定义了目标状态修改矩阵（targeted state modifying matrix，TSz），将干预过程转化为矩阵运算。例如，对于一个具有n个节点的 BN，通过TSz对初始状态进行修改，使得网络状态按照干预要求转变。若有干预集S和目标状态z，状态修改可表示为XSz=TSzX 。同时，在干预下网络的过渡矩阵L变为Lc=TSzL，网络的动力学行为发生改变，吸引子、吸引域和瞬态期也可能随之变化。
2. 全局稳定化定义与判定：明确了 BNs 全局稳定化的概念，分为对固定点和循环吸引子的稳定化。通过定义稳定化矩阵（Stabilizability Matrix，ΩSz），给出了判定 BNs 是否全局稳定化的定理。若目标吸引子为固定点z，当存在干预集S使得COL(ΩSz)={e2nj}（或Rowj(ΩSz)=12n）时，BN 可全局稳定到z；若目标吸引子为循环吸引子C，当存在干预集S使得COL(ΩSz)?e2n{j1,j2,...,jl}（或∑i=1lRowji(ΩSz)=12n）时，BN 可全局稳定到C。例如，在具体的 BN 模型中，通过计算ΩSz并验证其是否满足条件，确定了相应的稳定核。
3. 真实生物分子网络应用：将方法应用于多个真实生物分子调控网络模型，如裂殖酵母（S. pombe）细胞周期网络和小鼠髓系发育相关的基因调控网络（GRN）。在裂殖酵母细胞周期网络中，确定了稳定核为 {‘Ste9’, ‘Rum1’, ‘Wee1’, ‘Cdc25’}，能使网络从任意初始状态收敛到主要吸引子；在小鼠髓系发育 GRN 中，找到两个稳定核 {‘GATA-1’, ‘EKLF’, ‘Fli-1’} 和 {‘EKLF’, ‘Fli-1’, ‘PU.1’}，可引导网络收敛到目标循环吸引子。
4. 计算成本分析：前向选择法在识别稳定核时，对于节点多或稳定核基数大的网络，计算成本高。但研究发现，生物分子调控网络的稳定核基数相对网络规模较小，平均约为网络大小的 25%。此外，可采用模型简化技术提高前向选择法的适用性，基于 GA 的方法则更适用于大型网络或高基数稳定核的情况。

研究结论与讨论

研究人员成功提出一种简单有效的干预方法，实现了 BNs 的全局稳定化，确定了全局稳定核，为生物分子调控网络的研究提供了新视角。该方法与 Kim 等人定义的 “控制核” 本质等效，但研究角度不同。在实际应用方面，基因组编辑技术（如 TALEN、CRISPR/Cas9）可用于实现研究中的干预方法。此研究成果在生物、遗传和医学等领域具有广泛的应用前景，有助于推动细胞命运调控、疾病治疗和药物研发等方面的发展。同时，研究聚焦于确定性、同步更新的 BNs，未来探索异步更新的 BNs 和概率布尔网络（PBNs）的稳定化将是重要的研究方向。