Poloxamer 188通过增强内皮一氧化氮分泌实现心脏缺血再灌注损伤保护的新机制

本研究针对心脏缺血再灌注损伤（I/R）临床治疗瓶颈，首次揭示非离子三嵌段共聚物Poloxamer 188（P188）通过激活内皮细胞（EC）一氧化氮（NO）通路发挥心脏保护作用。团队采用人诱导多能干细胞（iPSC）分化的心肌细胞（CM）与内皮细胞模型，结合大鼠离体心脏实验，证实P188通过剂量依赖性促进NO分泌改善心功能，为临床转化提供新靶点。

　　

每年全球有数十万患者因心脏缺血再灌注损伤导致不可逆心肌损伤，现有治疗手段难以有效阻断细胞死亡级联反应。传统观点认为膜稳定剂Poloxamer 188（P188）仅通过物理修复细胞膜发挥作用，但其深层机制始终成谜。斯坦福大学医学院联合范德堡大学的研究团队在《Scientific Reports》发表突破性成果，首次揭示P188通过激活内皮源性一氧化氮（NO）信号通路实现多维度心脏保护的全新机制。

研究采用人iPSC分化的心肌细胞（iPSC-CM）和内皮细胞（iPSC-EC）构建缺氧/复氧（H/R）模型，结合Brown Norway大鼠离体心脏Langendorff灌流系统。关键技术包括：iPSC定向分化为功能性CM和EC、高内涵细胞运动成像分析收缩功能、DAF-FM荧光探针检测NO动态分泌、TTC染色量化心肌梗死面积等。

在iPSC-CM实验中，28小时缺氧后给予P188处理使细胞存活率从50%提升至90%，显著改善收缩速率（+ΔdP/dt_max）和舒张功能（-ΔdP/dt_min）。流式细胞术显示10^-6M P188将凋亡细胞比例从3.7%降至2.0%。更关键的发现来自iPSC-EC模型：10nM P188处理8小时后NO分泌增加50%，且该效应被NOS抑制剂L-NAME完全阻断。

大鼠离体心脏实验验证了临床转化价值。P188治疗组较对照组显著降低左室舒张末压（LVEDP）（p<0.01），提高心室发展压（LVDP）和心率血压乘积（RPP），同时缩小梗死面积30%。通过DAF-FM荧光监测，首次发现P188在非缺血心脏中即能剂量依赖性增强NO信号（1mM时达峰值），该效应同样依赖NOS活性。

讨论部分指出，P188的双重保护机制超越传统认知：其疏水性PPO链插入损伤膜结构阻止钙内流，亲水性PEO链则通过维持内皮型一氧化氮合酶（eNOS）膜定位促进NO生成。NO通过抑制线粒体通透性转换孔（mPTP）开放、清除氧自由基、优化能量代谢等途径形成级联保护。研究局限性在于未建立EC-CM共培养模型直接验证旁分泌机制，且仅使用雄性动物以避免激素干扰。

该研究为心脏骤停后抢救提供了创新治疗策略，P188既可作为CPR辅助用药维持膜稳定性，又能通过NO途径减轻再灌注损伤。作者团队已着手开发新一代二嵌段共聚物衍生物，进一步优化其膜修复与NO调控的双重功效。