基于FAERS数据库和网络药理学的紫杉烷类药物肝毒性差异机制研究

本研究针对紫杉烷类抗癌药物（Taxanes）临床使用中药物性肝损伤（DILI）风险差异的机制不明问题，通过分析FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库（2004-2024年）的156,120例报告，结合网络药理学技术，发现紫杉醇（Paclitaxel，ROR=2.35）和白蛋白结合型紫杉醇（nab-Paclitaxel，ROR=3.14）与DILI显著相关，而多西他赛（Docetaxel，ROR=0.68）虽报告率低但死亡率更高（25.21%）。研究首次揭示BCL2/CNR2/MAPK1等特异性靶点及"脂肪细胞脂解调控"通路（has04923）在多西他赛肝毒性中的独特作用，为肿瘤患者个体化用药安全监测提供新依据。

　　

在肿瘤治疗领域，紫杉烷类药物犹如"双刃剑"——作为非小细胞肺癌和乳腺癌的一线用药，它们在挽救生命的同时，其药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury, DILI）风险却长期笼罩在迷雾中。临床医生面临一个棘手难题：同为紫杉烷类，为何多西他赛的肝损伤报告率最低但死亡率最高？为何白蛋白结合型紫杉醇的肝毒性信号强度（ROR=3.14）竟是普通紫杉醇的1.3倍？这些差异背后隐藏着怎样的分子机制？传统临床试验因样本量限制难以回答这些问题，而自发报告系统又存在地域偏倚（欧洲报告占46%，中国不足10%），使得紫杉烷类肝毒性的真实风险图谱始终残缺不全。

苏州大学附属常熟医院和常熟理工学院的研究团队另辟蹊径，将FDA不良事件报告系统（FAERS）的海量数据与前沿的网络药理学技术相结合，如同为紫杉烷类肝毒性安装上"分子显微镜"。他们挖掘了跨越20年的5039万份不良事件报告，筛选出2168例紫杉烷相关DILI病例，发现三个关键现象：白蛋白结合型紫杉醇导致"假性肝硬化"的风险异常升高（ROR=18.81）；多西他赛虽总体报告少，但11天即出现肝损伤的中位时间远快于其他药物（21天）；更令人警觉的是，多西他赛组死亡病例中每4人就有1人死于肝损伤相关并发症。这些发现发表于《Scientific Reports》，为肿瘤化疗的肝毒性防控提供了全新视角。

研究团队采用三大关键技术：1）基于FAERS数据库的失衡分析（Disproportionality Analysis），采用报告比值比（Reporting Odds Ratio, ROR）和贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）双重算法检测信号；2）通过SwissTargetPrediction和DrugCentral平台预测药物靶点，与GeneCards等数据库的1715个肝损伤相关基因进行超几何检验；3）利用STRING构建蛋白互作网络（PPI），结合Cytoscape 3.7.2进行拓扑分析，并通过Metascape完成KEGG通路富集。所有统计分析均使用R 4.3.3的faersR包实现。

【Descriptive analysis】地理分布图显示紫杉醇肝损伤报告集中在法、意等欧洲国家（占31.44%），而多西他赛71.85%的报告缺失地域信息。人口学特征揭示女性患者占比高达72.24%（紫杉醇组），65岁以上老年患者占27.42%-33.65%，暗示激素水平和衰老可能影响肝毒性易感性。值得注意的是，多西他赛组从用药到肝损伤的中位时间仅11天（Q1-Q3：5-29天），显著快于其他药物（21天），这种"闪电式"肝损伤与其25.21%的高死亡率形成呼应。

【Signal detection】信号检测发现紫杉醇在14个Preferred Term（PT）条目呈现阳性信号，其中"假性肝硬化"（30例，ROR=61.77）和"肝萎缩"（41例，ROR=49.81）最为突出。白蛋白结合型紫杉醇则表现出独特的胆红素代谢异常信号（血胆红素异常ROR=4.60）。多西他赛虽仅有9个阳性信号，但"肝区压痛"（ROR=26.33）和"结合胆红素升高"（ROR=3.38）提示其可能通过胆管损伤机制致病。

【Drug-liver injury-related gene interaction network analysis】网络药理学揭示核心差异：多西他赛特异性作用于BCL2（凋亡调节因子）、CNR2（大麻素受体2）和MAPK1（丝裂原活化蛋白激酶1）靶点，而紫杉醇则偏好调控ERBB2和STAT3。PPI网络显示多西他赛的关键节点是EGFR和JAK2，紫杉醇则是TNF和HSP90AA1。KEGG分析发现多西他赛独有"脂肪细胞脂解调控"通路（has04923），其核心靶点INSR（胰岛素受体）与PIK3CB/PIK3CD形成调控轴，可能通过升高游离脂肪酸诱发脂肪性肝炎。

这项研究犹如拼齐了紫杉烷类肝毒性谜图的最后一块拼图：白蛋白结合型紫杉醇的强肝毒性可能源于纳米载体导致的肝内药物蓄积；多西他赛则通过"脂代谢-凋亡"双重打击（BCL2下调+INSR/PI3K失调）引发快速进展性肝损伤。这些发现改写了传统认知——多西他赛的ROR值虽低，但其独特的"脂肪细胞脂解"机制（涉及INSR/PIK3CD/BCL2分子轴）和11天即发作的临床特征，要求临床监测策略必须"量体裁药"。研究团队特别指出，中国患者仅占5.94%的报告比例，提示我国药物警戒体系亟待加强，而老年患者和女性人群可能需要更密集的肝功能监测。这些成果为建立基于分子分型的紫杉烷类肝毒性预警系统奠定了基石，也将推动肿瘤化疗从"一刀切"向精准安全用药迈进。