儿童癫痫患者血浆代谢组学揭示色氨酸代谢与肠-脑轴的关键调控机制

本研究针对儿童癫痫缺乏可靠生物标志物的临床难题，通过LC-MS非靶向代谢组学分析18例患儿血浆样本，发现19种差异代谢物（VIP>1，p<0.05）。研究首次报道癫痫患儿存在色氨酸（Trp）代谢紊乱、肠道菌群衍生代谢物（如吲哚硫酸盐）减少及TCA循环异常，揭示肠-脑轴失调和能量代谢缺陷在癫痫发病中的作用，为靶向干预提供新思路。

　　

癫痫作为影响全球1%人口的神经系统疾病，儿童患者占比高达60%，但其发病机制仍如雾里看花。当前临床面临两大困境：一是缺乏客观的生物标志物来预测疾病进展，二是约30%患儿对现有抗癫痫药物（ASMs）产生耐药性。更令人担忧的是，儿童大脑发育的特殊性使得癫痫可能导致不可逆的神经认知损伤。近年来，科学家们逐渐将目光投向两个关键方向——代谢紊乱和肠-脑轴调控，但针对儿童群体的系统性研究仍属空白。

波兰格但斯克医科大学的研究团队在《Scientific Reports》发表突破性成果，他们采用液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术，对18例癫痫患儿和11名健康儿童的血浆样本进行非靶向代谢组学分析。研究不仅首次绘制了儿童癫痫的代谢图谱，更发现肠道菌群代谢物与大脑异常放电间存在令人惊奇的分子对话。

研究采用三大关键技术：1）超高效液相色谱-Orbitrap高分辨质谱（UHPLC-Orbitrap MS）进行代谢物检测，分辨率达240,000 FWHM；2）多变量统计方法（PLS-DA和PCA）分析18例癫痫患儿与11名对照的代谢差异；3）Mummichog算法进行通路富集分析。所有患儿均在发作后6小时内采集血样，确保数据时效性。

【代谢轮廓差异】
PCA分析显示癫痫组与对照组存在明显聚类分离，而不同病因或癫痫类型未呈现特定模式。值得注意的是，服用丙戊酸（VPA）的患者呈现独特代谢特征，暗示药物可能干扰结果。

【关键代谢物变化】
研究鉴定出19个VIP>1且p<0.05的差异代谢物：

• 肠道菌群相关：吲哚（下降59%）、对甲酚硫酸盐（下降102%）
• 色氨酸通路：5-HIAA（下降64%）、犬尿氨酸（下降73%）
• 能量代谢：苹果酸（下降74%）、甘油-1-棕榈酸酯（升高297%）
• 神经损伤标志：N-乙酰神经氨酸（Neu5Ac升高137%）

【通路分析】
五大显著改变通路包括：

1. TCA循环紊乱提示能量代谢危机
2. 维生素A/C代谢异常反映氧化应激
3. 前列腺素合成增加指向神经炎症
4. D4/E4-神经前列腺素形成表明脂质过氧化
5. NAD⁺终产物（Met2PY/Met4PY）减少暗示修复机制受损

【肠-脑轴新发现】
肠道菌群衍生的对甲酚硫酸盐能通过调节NMDA受体延长癫痫发作，而色氨酸代谢物吲哚则具有神经保护作用。这些分子如同肠道与大脑间的"化学信使"，其水平异常可能破坏神经稳态。

【能量代谢悖论】
TCA循环中间体减少与脂肪酸衍生物增加并存，揭示癫痫大脑陷入"能量饥渴"状态——神经元过度放电耗竭常规能量储备，迫使机体启动脂肪代谢应急方案。

【临床转化价值】

1. 诊断方面：吲哚硫酸盐和5-HIAA可作为潜在生物标志物
2. 治疗靶点：补充NAD⁺前体或调节肠道菌群或成新策略
3. 机制创新：首次将色氨酸-NAD⁺代谢轴与儿童癫痫关联

Karol Chojnowski团队的研究犹如打开了一扇观察儿童癫痫的"代谢窗口"，其发现不仅解释了为何某些患儿治疗效果不佳（如肠道菌群差异导致药物代谢变化），更为精准医疗提供了分子地图。特别是色氨酸代谢与NAD⁺耗竭的关联，为开发抗氧化-抗炎联合疗法指明方向。未来研究需扩大样本量，并纵向追踪代谢变化与疾病进展的关系，以验证这些标志物的预测价值。