综述：骨源性因子介导骨骼与骨骼外器官之间的串扰

本文是一篇关于骨源性因子（BDFs）的综述。BDFs 由骨骼分泌，在多器官生理调节中发挥关键作用，如参与骨骼肌肉系统代谢、调节血糖血脂、影响中枢神经系统功能等，还与多种疾病相关。深入研究 BDFs 有助于开发创新疗法，为相关疾病治疗带来新希望。

　　

引言

骨骼长期以来被认为是为身体器官提供支持和保护的基本结构实体。近年来研究发现，骨骼在全身代谢调节中也起着关键作用，这主要通过分泌多种激素、细胞因子、金属离子、细胞外囊泡及其他蛋白质 / 肽来实现，这些物质统称为骨源性因子（BDFs）。BDFs 可作用于多个器官，对维持机体稳态至关重要，其在疾病预测、预防和治疗方面也有潜在价值，因此有必要对骨骼在其他身体系统中的调节作用进行综述。

BDFs 与肌肉骨骼系统

人体骨骼系统由中轴骨骼和附肢骨骼组成，骨发育通过膜内成骨和软骨内成骨两种机制进行。骨代谢是一个复杂过程，涉及破骨细胞对旧骨的吸收和成骨细胞对新骨的形成，二者的时空协调构成了骨重塑。BDFs 在这一过程中发挥着重要作用。

• CTX-1 和 P1NP：P1NP 是骨形成的生物标志物，CTX-1 是骨吸收的标志物，二者在骨重塑平衡中起关键作用，其水平可用于评估骨质疏松治疗效果等。
• 骨钙素（OCN）：OCN 是骨中丰富的非胶原蛋白，有羧化（cOCN）和未羧化（ucOCN）两种形式，在骨形成、矿化及维持肌肉质量等方面发挥重要作用，还与生殖系统相关，影响睾酮合成和生育能力。
• 骨桥蛋白（OPN）：OPN 由成骨细胞、破骨细胞等分泌，在骨重塑和骨骼肌损伤修复中发挥作用，调节成骨细胞功能和肌肉生成及炎症反应。
• 硬化蛋白（Sclerostin）：由骨细胞分泌，通过抑制经典 Wnt 和 BMP 信号通路，负向调节骨形成和矿化，是抗骨质疏松药物的潜在靶点，但抑制其活性可能增加心血管疾病风险。
• RANKL/RANK/OPG 系统：RANKL 是破骨细胞生成的必需配体，RANK 是其受体，OPG 是诱饵受体，三者共同调节骨代谢和免疫系统，该系统的失衡与多种骨病相关。
• 前列腺素 E2（PGE2）：PGE2 是一种强效的促骨合成介质，在机械刺激的骨组织中积累，可刺激成骨作用，还参与骨骼肌的分子适应过程和肌肉干细胞的增殖。
• 金属离子：骨中的钙、磷、锶等金属离子在骨代谢和再生中起重要作用，如钙离子参与血小板激活、止血和骨矿化等过程。
• 其他因素：巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）促进破骨细胞祖细胞的增殖和分化；信号素 3A（Sema3A）保护骨组织、促进骨折愈合；鞘氨醇 - 1 - 磷酸（S1P）调节骨转换；Ephrin B2（Efnb2）维持骨稳态；信号素 4D（Sema4D）抑制骨合成代谢。

BDFs 与代谢调节

BDFs 不仅调节骨代谢，还参与维持生理稳态，在肝脏、脂肪和肌肉等组织的葡萄糖和脂质代谢中发挥重要作用。

• OCN：OCN 在调节葡萄糖代谢方面作用显著，可刺激胰腺 β 细胞分泌胰岛素，提高胰岛素敏感性，改善葡萄糖耐量，还能调节脂肪代谢，影响白色和棕色脂肪组织的功能。
• 成纤维细胞生长因子 23（FGF23）：FGF23 是一种调节磷酸盐稳态的激素，同时参与葡萄糖代谢和胰岛素敏感性的调节，其基因敲除小鼠表现出低血糖和胰岛素敏感性增加等表型。
• Sclerostin：Sclerostin 参与调节葡萄糖代谢，其血清水平与年龄、脂肪质量和胰岛素抵抗相关，对脂肪组织的代谢有重要影响。
• Dickkopf1（DKK1）：DKK1 是 Wnt 信号的拮抗剂，在骨量调节和脂质代谢中起作用，在肝脏中调节脂质代谢，影响脂肪干细胞的分化。
• Lipocalin 2（LCN2）：LCN2 由成骨细胞分泌，在骨形成中起抑制作用，同时通过内分泌机制调节全身血糖控制，对 β 细胞功能有保护作用。
• 其他因素：白细胞介素 - 11（IL-11）、鸢尾素（Irisin）、糖皮质激素信号和 SLIT2 等也参与代谢调节，分别影响骨形成、脂肪组织产热、胰岛素抵抗和白色脂肪组织褐变等过程。

BDFs 与中枢神经系统

中枢神经系统（CNS）与骨骼系统存在双向调节关系，BDFs 在神经发育和认知功能中起重要作用。

• OCN：OCN 可透过血脑屏障，调节神经递质合成，影响髓鞘形成和神经元功能，对胎儿大脑发育、预防神经元凋亡及改善记忆和学习能力有重要意义。
• LCN2：LCN2 参与神经炎症反应，在多种神经系统疾病中发挥作用，其水平变化与神经退行性疾病的进展相关，是潜在的治疗靶点。
• OPN：OPN 在中枢神经系统中具有神经保护和病理加重的双重作用，参与神经创伤、脑血管缺血和神经退行性疾病的病理过程，其作用取决于不同的片段和受体结合情况。
• RANKL：RANKL 及其受体 RANK 在中枢神经系统中表达，参与体温调节、免疫调节和神经元保护等过程，在自身免疫性疾病和中风中具有潜在的治疗意义。

BDFs 与循环系统

循环系统与骨骼通过 BDFs 相互作用，BDFs 在骨重塑和心血管系统调节中起关键作用。

• 血小板衍生生长因子 - BB（PDGF-BB）：PDGF-BB 由前破骨细胞分泌，可促进肺动脉平滑肌细胞增殖和血管平滑肌细胞病变，导致心血管疾病。
• 骨保护素（OPG）：OPG 参与心血管疾病过程，通过多种信号通路调节血管内皮功能和细胞凋亡，其水平变化与心血管疾病预后相关。
• FGF23：FGF23 可调节心血管功能，通过 FGF23/FGFR1c/Klotho 通路促进心肌细胞增殖和存活，但高水平的 FGF23 与心力衰竭风险增加相关。
• Sclerostin：Sclerostin 在心血管系统中表达，通过与受体结合调节基因表达和细胞行为，其作用在不同生理情况下有所差异，抑制其活性可能增加心血管疾病风险。

BDFs 与生殖系统

生殖系统与骨骼通过 BDFs 相互关联，BDFs 在生殖过程中发挥重要作用。

• OCN：OCN 对男性生育能力至关重要，可通过与 GPRC6A 受体结合，促进睾丸间质细胞合成睾酮，提高精子数量。
• FGF23：FGF23 在生殖系统中的作用较为复杂，对男性睾酮产生有调节作用，对女性生殖功能的影响存在争议，可能与受体表达差异有关。
• 其他因素：OPN、DKK1 和 RANKL 等也在生殖系统中发挥作用，分别参与排卵、卵母细胞发育和性腺类固醇生成等过程。

BDFs 与肾功能

FGF23、Sclerostin、DKK1、LCN2 和 OPG 等 BDFs 与肾功能密切相关，参与肾脏发育、磷酸盐重吸收和慢性肾脏病（CKD）的进展。

• FGF23：FGF23 通过与 FGFRs 和 αKlotho 结合，调节肾脏磷酸盐排泄和 1,25 (OH)₂D₃的合成，对维持肾脏功能和矿物质平衡至关重要。
• 其他因素：OPG、Sclerostin、DKK1 和 LCN2 等在肾脏疾病中水平发生变化，对肾脏功能产生影响，如 OPG 和 Sclerostin 与肾脏损伤和心血管死亡率相关，DKK1 可加速 CKD 进展，LCN2 可作为肾脏损伤的生物标志物。

BDFs 与免疫系统

骨骼是主要的淋巴器官，容纳造血干细胞和免疫祖细胞，与免疫系统相互作用，BDFs 在其中发挥重要调节作用。

• RANKL：RANKL 是连接骨骼和免疫系统的关键 BDF，对次级淋巴器官发育和免疫细胞分化至关重要，其缺乏会导致免疫器官发育异常。
• CXCL12：CXCL12 由间充质干细胞分泌，对造血干细胞的维持和保留起关键作用，其水平变化影响免疫细胞的生成和心血管炎症反应。
• OCN：OCN⁺骨细胞通过表达 Notch 配体 DLL4，促进 T 细胞系细胞的生成和迁移，对 T 细胞介导的适应性免疫至关重要。
• 其他因素：成骨细胞分泌的 IL-7 维持骨髓中的共同淋巴祖细胞；骨细胞分泌的细胞外 ATP 调节骨髓浆细胞的维持；DKK1 等在造血重建和免疫调节中发挥作用。

BDFs 的临床潜力

目前有多项临床试验正在探索 BDFs 的治疗效果，主要集中在抑制 RANKL 和 Sclerostin 治疗骨质疏松及其他骨病。

• Denosumab：Denosumab 是一种针对 RANKL 的单克隆抗体，可有效减少骨吸收，用于治疗骨质疏松和骨转移等疾病，但停药后治疗效果会迅速减弱。
• Romosozumab：Romosozumab 是针对 Sclerostin 的单克隆抗体，可增加骨密度、降低骨折风险，但可能增加心血管疾病风险，需要进一步研究靶向抑制 Sclerostin 的方法。
• DKN-01：DKN-01 是针对 DKK1 的靶向抗体，在多种恶性肿瘤治疗中展现出潜力，有望成为联合治疗的重要药物。

结论与展望

BDFs 在维持机体稳态中发挥着重要作用，其研究为理解骨骼与其他器官的相互作用提供了新视角。未来需进一步研究 BDFs 的作用机制，探索新的 BDFs，并在临床研究中验证其治疗潜力，以开发更有效的治疗方法，改善患者的健康状况。