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滑膜关节疾病严重影响生活质量，为探究血小板衍生生长因子受体 -α（PDGFRα）在肢体和关节发育中的作用，研究人员构建突变小鼠模型开展研究。结果发现 PDGFRα 信号异常会破坏关节发育，该研究为理解关节疾病发病机制提供依据。
在生命的奇妙旅程中，滑膜关节的正常发育至关重要。滑膜关节能让骨骼间自由活动，由多种组织构成，其任何一种组织受损或患病，都会给人们的健康带来沉重负担，降低生活质量。然而，尽管滑膜关节意义重大，但目前对于其发育过程的了解仍存在诸多空白。例如，血小板衍生生长因子受体 -α（PDGFRα）在肢体发育中扮演何种角色，一直是科学界尚未解开的谜团。为了填补这一知识空白，来自美国俄克拉何马医学研究基金会（Oklahoma Medical Research Foundation）和俄克拉何马大学健康科学中心（University of Oklahoma Health Sciences Center）的研究人员展开了深入研究。
他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们理解滑膜关节发育的机制打开了新的窗口。此次研究意义非凡，它不仅有助于揭示关节疾病的发病机制，还可能为开发治疗关节损伤和疾病的新方法提供理论基础。
研究人员为开展此项研究，运用了多种先进的技术方法。其中，主要包括构建基因工程小鼠模型，通过对特定基因进行编辑来观察其对关节发育的影响；单细胞 RNA 测序（scRNA-seq），用于分析单个细胞的基因表达情况，从而深入了解细胞的特性和功能；空间转录组学，能够在组织原位对基因表达进行分析，获取基因表达的空间信息。
研究结果如下：
- Pdgfra 在发育中的表达模式：通过单细胞 RNA 测序分析 Gdf5-Cre 谱系，发现 Pdgfra 在 E12.5 - E15.5 期间，最初在肢体芽间充质的纤维 / 间充质细胞中表达，随后逐渐扩展到部分软骨细胞。免疫染色显示，PDGFRα 和 Sox9 在关节发育过程中存在动态表达模式，在 E13.5 - E14.5 时，二者在关节祖细胞和发育中的附着点有共表达区域。
- PDGFRα 功能获得导致关节融合：利用 Prrx1-Cre 控制的 Pdgfra 条件性等位基因进行功能获得和功能缺失实验。结果表明，缺失 Pdgfra 时肢体和关节发育正常；而具有持续激活突变形式 PDGFRα 的小鼠，出生时后肢髋关节和膝关节融合，关节结构异常，如缺乏交叉韧带、半月板发育不全等。
- Prrx1-PdgfrαK/+突变体无法维持 Gdf5 表达：对 Prrx1-PdgfrαK/+突变体研究发现，E12.5 时关节间充质的 Gdf5 表达正常，但 E13.5 时其表达显著下降，随后关节发育出现一系列异常，包括 PDGFRα 在 Sox9+软骨中表达扩展、关节软骨边界不清晰、交叉韧带缺失等。
- 正常关节发育的相关研究：使用 Gdf5-Cre 和 Sox9-CreER 驱动的实验表明，Gdf5-Pdgfra 和 Sox9-Pdgfra 小鼠膝关节发育正常，提示 PDGFRαK对关节发育的破坏可能发生在 Gdf5-Cre 活性启动之前，或者是通过 Gdf5-Cre 谱系外细胞的旁分泌作用。
- 突变关节中区域祖细胞群体的破坏：单细胞 RNA 测序分析显示，Prrx1-PdgfrαK/+突变体中关节间充质祖细胞（C1）数量减少，且其分化异常，未能正常转变为纤维胶原主导的细胞。此外，突变体中韧带前体细胞（SC1）减少，滑膜衬里细胞簇（SC7）缺失，细胞轨迹发生改变。
- Prrx1-PdgfrαK/+膝关节发育出异位纤维软骨：通过空间转录组学分析发现，Prrx1-PdgfrαK/+突变体中存在异位的 Sox9高表达间充质组织，该组织具有软骨和纤维组织的特征，表明升高的 PDGFRα 信号会使祖细胞分化为纤维软骨，导致关节融合。
- 区域祖细胞群体间信号改变：整合单细胞和空间转录组数据发现，升高的 PDGFRα 信号导致间充质 - 2（C6）在关节间区域扩张，干扰了多种信号通路，包括 MK、胶原、GAP、LAMININ、NOTCH 和非经典 WNT 信号通路，同时影响了 TGFβ、BMP 和 WNT 信号通路相关基因的表达。
研究结论和讨论部分指出，PDGFRα 信号在滑膜关节发育中起着关键作用，它调控着关节祖细胞在软骨形成和纤维形成命运之间的分化。升高的 PDGFRα 信号会破坏关节发育过程中精细的信号调节，导致关节发育异常，出现如纤维软骨过度分化、关节融合等现象。这一研究不仅揭示了 PDGFRα 信号通路在关节发育中的重要功能，也为深入理解关节疾病的发病机制提供了重要线索，为未来开发针对关节疾病的精准治疗策略奠定了基础，有望为关节疾病患者带来新的希望。
