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胰腺癌（Pancreatic Cancer）死亡率高，研究其发病机制迫在眉睫。研究人员针对胰腺癌全基因组关联信号 chr1p36.33 展开研究，发现 rs13303160 是功能性变异，KLHL17 可能影响胰腺癌风险。该研究为胰腺癌防治提供新方向。
在癌症的世界里，胰腺癌堪称一颗 “毒瘤”，它是美国癌症相关死亡的第三大主因，预计到 2030 年将跃居第二。胰腺癌中，胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma，PDAC）占比超 90% 。尽管多年来其生存率有所提升，但检测、预防和治疗依旧困难重重。已知 2 型糖尿病（T2D）、胰腺炎、吸烟和肥胖等会增加 PDAC 风险，同时，罕见的高风险和常见的低效应大小的种系变异也与 PDAC 易感性相关。为了深入了解 PDAC 的发病机制，美国国立癌症研究所（National Cancer Institute）等机构的研究人员开展了相关研究，研究成果发表在《Nature Communications》上。这一研究对于揭示 PDAC 的发病机制，寻找潜在的治疗靶点意义重大。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，通过对多个胰腺癌队列（如 PanScan 系列、PanC4 以及英国生物银行（UK Biobank）数据）进行全基因组关联分析（GWAS）和荟萃分析，确定研究位点；接着，使用精细定位方法筛选候选功能变异；采用电泳迁移率变动分析（EMSA）和荧光素酶报告基因检测等实验手段，研究变异的功能；利用表达定量性状位点（eQTL）分析、染色质免疫沉淀（ChIP） - qPCR 等技术确定潜在靶基因及转录因子结合情况；借助蛋白质组学分析鉴定与关键蛋白相互作用的底物；通过细胞生长实验探究基因功能。
下面来看具体的研究结果：
- chr1p36.33 PDAC 风险位点的精细定位：研究人员对 PanScanI - III、PanC4 和 UK Biobank 的 GWAS 数据进行荟萃分析，rs13303010 仍是 chr1p36.33 位点最显著的单核苷酸多态性（SNP）。通过精细定位，确定了 7 个候选功能变异，且这些变异都位于胰腺基因调控元件的活跃区域。
- 候选功能变异的等位基因优先结合和基因调控活性评估：经 EMSA 检测，rs13303010、rs13303327 和 rs13303160 三个变异显示出等位基因优先结合。荧光素酶报告基因检测进一步表明，rs13303327 和 rs13303160 具有等位基因优先的基因调控活性。
- 确定等位基因优先结合的蛋白质：通过生物信息学预测和体外结合实验，发现 ELF2 和 JunB / JunD 分别可能是介导 rs13303327 和 rs13303160 等位基因优先效应的转录因子，ChIP - qPCR 实验在体内验证了 JunB 和 JunD 在 rs13303160 位点的等位基因优先结合。
- 确定 chr1p36.33 风险位点的潜在靶基因：eQTL 分析确定 KLHL17 和 NOC2L 为潜在靶基因，鉴于 KLHL17 与 GWAS 信号的共定位概率更高、转录组全关联研究（TWAS）结果有提示性且体外实验支持，研究人员将重点放在 KLHL17 上。
- KLHL17 在胰腺中的功能研究：KLHL17 是 Cullin3 - E3 泛素连接酶复合物成员，在胰腺癌细胞中，它能与 vimentin 和 nestin 等蛋白相互作用，可能促进它们的泛素化和降解。但在细胞生长实验中，无论是敲低还是过表达 KLHL17，都未对胰腺癌细胞的增殖产生显著影响。
- KLHL17 表达降低的功能后果探究：通过对 GTExv8 胰腺 RNA - seq 数据集进行生物信息学分析，发现低 KLHL17 表达与促炎途径相关，提示 KLHL17 可能通过调节炎症影响胰腺癌风险。
综合研究结果和讨论部分，该研究成功对 chr1p36.33 这一常见的 PDAC 风险位点进行了功能表征，确定了 rs13303160 是功能性 SNP，其作用通过 JunB 和 JunD 的等位基因优先结合介导。同时，研究表明 KLHL17 可能通过招募 vimentin 和 nestin 进行泛素化和降解，减轻细胞损伤和炎症，进而影响 PDAC 风险。虽然目前的体外模型在模拟体内环境方面存在局限，但这一研究为后续深入探究 KLHL17 在胰腺癌发生发展中的作用奠定了坚实基础，有望为胰腺癌的预防和治疗开辟新的道路。
