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过渡金属催化的电化学 C–H 环化反应构建杂环化合物备受关注，但与烯烃的催化电化学 C–H 环化研究较少。研究人员开展了阴极氧还原促进铑催化 (5 + 1) 环化反应研究，能合成 2 - 取代 2H - 色烯，该反应原子经济性高、底物范围广，为杂环构建提供新方法。
在化学合成的奇妙世界里，构建杂环化合物一直是科研人员关注的焦点。过渡金属催化的电化学 C–H 环化反应，就像一把神奇的钥匙，为通过形式环加成构建杂环化合物带来了新的希望。然而，这把钥匙在与烯烃的 “合作” 上却有些 “力不从心”，催化电化学 C–H 环化与烯烃的反应研究少之又少，这成为了化学合成领域的一个亟待解决的难题。
为了攻克这个难题，中国科学院上海有机化学研究所的研究人员勇敢地踏上了探索之旅。他们开展了一项极具创新性的研究 —— 阴极氧还原促进铑催化 (5 + 1) C–H/O–H 环化反应，致力于合成具有重要价值的 2 - 取代 2H - 色烯（2H-chromene）。这一研究成果意义非凡，它不仅为构建六元杂环化合物提供了一种全新的方法，而且在药物研发等领域有着广阔的应用前景，因为 2H - 色烯骨架，尤其是 C2 位置取代的结构，是发现新药物候选物的关键结构基序。该研究成果发表在《Nature Communications》上，引起了化学领域的广泛关注。
研究人员在实验过程中采用了多种关键技术方法。他们运用电化学合成技术，以网状玻璃碳（RVC）和铂（Pt）板分别作为阳极和阴极材料进行反应。同时，通过控制反应条件，如温度、电流等，对反应进行精准调控。在底物选择上，使用了多种不同结构的烯基酚和烯烃，以此来探究反应的底物范围。
研究结果如下：
- 优化研究：研究人员以 2-(丙 - 1 - 烯 - 2 - 基) 苯酚（1）和丙烯酸丁酯（2）为模型底物，在未分隔的电解池中进行反应条件优化。结果发现，添加 0.1 当量的二茂铁（Fc）作为电化学介质时，主要产物 3（一种 2H - 色烯结构）的产率可从 56% 提高到 84%。而使用其他阴离子季铵盐（如nBu4NPF6或nBu4NBF4）作为电解质、用甲醇（MeOH）代替乙腈（MeCN）作为溶剂、用 Pt 代替 RVC 作为阳极，或者降低反应温度等，都会导致反应产率降低甚至反应无法进行。此外，其他催化剂（如[RuCl2(p?cymene)2]或[IrCp?Cl2]2）在该反应中也不起作用。
- 底物范围：在优化条件下，研究人员考察了反应的底物范围。结果显示，该反应条件与多种带有不同官能团的丙烯酸酯底物兼容。无论是吸电子取代基还是供电子取代基的丙烯酸酯，都能以中等至良好的产率得到相应的 2H - 色烯产物。例如，各种烷基丙烯酸酯（包括伯、仲、叔烷基）、芳基丙烯酸酯、带有聚乙二醇（PEG）基序的丙烯酸酯、甚至带有未保护羟基的乙二醇丙烯酸酯等都能顺利反应。同时，该反应对带有还原不稳定官能团（如邻苯二甲酰亚胺、酯、NBoc、酮、缩酮）、易氧化降解基团（如烯烃）以及杂环（如呋喃、噻吩）的丙烯酸酯也具有良好的耐受性。此外，其他吸电子烯烃（如乙烯基砜、丙烯酰胺、丙烯腈）也能作为烯烃偶联伙伴参与反应。对于 2 - 烯基苯酚底物，芳环上不同位置带有卤原子（X=F，Cl，Br）、吸电子基团（如CF3、酯基）的底物都能兼容该反应，双取代的 2 - 乙烯基苯酚以及苯环上不同取代基的底物也能得到相应产物。而且，该反应还能与一些天然产物和药物中复杂结构的醇衍生的丙烯酸酯反应，生成 2H - 色烯结构，对天然手性醇、α- 氨基酸、糖苷化合物等都具有良好的兼容性。
- 反应机理：为了深入了解反应机理，研究人员进行了一系列实验。控制实验表明，在无电条件下，用Fc+PF6?代替Cp2Fe不能得到目标产物 3；在空气中使用铑催化剂（25 mol%）时，目标产物 3 的产率为 25%，在N2气氛下产率降至 15%，说明O2对催化剂的有效周转有促进作用，且RhIII的还原消除生成RhI而非RhIII+n。实验还发现，反应在无阳极氧化作用下也能循环进行，阳极需要牺牲剂，氧气在阴极被还原。此外，反应的法拉第效率约为 150%，证明除了阳极氧化过程，阴极氧气的参与也使法拉第效率超过 100%。通过循环伏安法研究发现，Cp2Fe不是氧化介质，RhIII发生还原消除生成RhI。根据实验结果，研究人员提出了一个合理的催化循环：首先 C–H/O–H 活化形成铑环 A，烯烃 2 配位并进行区域选择性迁移插入到 Rh–C 键中生成八元铑环中间体 B，B 经 β- 氢消除生成共轭体系 C，C 再进行还原消除形成RhI配合物 E，C 发生迈克尔加成得到目标产物 3，阴极还原氧气与RhI配合物 E 反应生成RhIII，从而完成催化循环。
研究结论表明，该研究成功实现了阴极还原氧促进的铑催化 (5 + 1) 环化反应，用于合成 2 - 取代 2H - 色烯。该方法对多种丙烯酸酯和具有复杂结构的醇具有良好的兼容性。初步的机理实验表明，阴极还原氧气与RhI结合再生铑催化剂。这项研究为杂环化合物的合成开辟了新的道路，为药物研发等领域提供了重要的技术支持和理论依据，推动了有机合成化学的发展。同时，研究人员表示将继续深入探索阴极还原促进的过渡金属催化方法，为化学合成领域带来更多的惊喜和突破。
