编辑推荐：
这篇综述聚焦肿瘤学中个性化干预对患者结局的影响。研究发现，相比常规护理，个性化干预显著改善患者自我管理效能和症状负担；与强化护理相比，仅在大样本、长期研究中显示优势；和统一干预相比，效果则不一致。
引言
癌症患者在接受治疗时，往往会遭受癌症本身症状以及治疗相关副作用的双重困扰。若不能积极有效地干预这些症状和副作用，患者可能中断甚至停止治疗，进而导致疾病进展、生活质量下降，长期或潜在副作用还会增加癌症幸存者的发病率、死亡率。
当前，癌症治疗副作用的管理常基于医院就诊或医生查房时的临时发现，这种管理方式较为被动、缺乏系统性，效果可能不佳。尽管有研究表明某些生物标志物或临床指标可识别高副作用风险患者，为早期干预提供可能，但在优化治疗效果与管理副作用之间仍需谨慎权衡。
非药物干预旨在改善患者参与度和生活质量，增强治疗认知，提升自我管理效能，促进症状和不良事件的持续报告。然而，由于患者在治疗观念、健康状况、合并症、治疗类型和时长、方案复杂性及治疗相关毒性等方面存在差异，这类干预常采用 “一刀切” 模式，未充分考虑个体需求。而且，副作用的感知严重程度、患者耐受意愿受治疗环境、时长和预后等因素影响，在管理治疗毒性时，还需权衡治疗副作用与整体生存获益，同时考虑缓解副作用的成本。
虽然已有研究表明个性化非药物干预可能改善患者参与度和结局，但缺乏相关文献综述来整合证据、评估有效性并为未来研究和实践提供关键经验。因此，本文进行了一项针对性文献综述，旨在评估个性化干预在肿瘤学中的应用及其对患者结局的影响，并提出六个研究问题。本研究中，个性化干预指根据患者特定特征定制的非药物程序或措施，旨在提升癌症治疗患者的结局，还可引入动态调整机制，根据患者反馈、临床体征或症状等实时调整护理。
方法
- 搜索策略：通过 PubMed、Google 和 Google Scholar 进行广泛的关键词检索，同时对近期相关出版物进行文献检索。检索时间为 2023 年 8 月至 10 月，检索关键词见补充表 1。
- 选择标准：初始筛选纳入过去 5 年评估肿瘤学中个性化干预的临床试验和观察性研究，限定英文发表，不限年龄、种族、结局、地理区域和治疗环境（新辅助、辅助或转移性治疗）。由一名评审员筛选标题和摘要，详细审查全文以确定最终纳入研究。使用英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）检查表对纳入的随机对照试验（RCTs）进行正式质量评估（质量评级：低偏倚风险、不确定偏倚风险或高偏倚风险）。
- 研究特征：对纳入研究分析个性化干预类型、干预时间、对照组类型和患者结局评估。个性化干预包括患者教育、症状管理建议、症状问卷和患者提醒等，可根据患者健康状况、目标、症状严重程度、不良事件和治疗依从性等因素定制。干预时间分为预处理（干预开始前）或治疗中（干预进行时）。对照组分为常规护理（临床实践标准护理，无额外个性化干预）、强化护理（常规护理基础上的额外支持，如疾病 / 治疗 / 副作用信息、医护心理支持或用药追踪）和统一干预（以统一方式提供的非个性化支持）。评估结局包括症状 / 不良事件负担、治疗依从性、健康相关生活质量（HRQoL）、医疗资源利用（HCRU）和自我管理效能（患者对自身管理症状和治疗能力的信念）。
结果
- 纳入研究的特征：初步检索到约 750 篇出版物，经全文审查，最终纳入 31 项主要研究（其中 1 项在审查时仍在进行），评估了 28 种肿瘤学中的个性化干预措施。30 项已完成研究的关键特征见补充表 3。多数研究（26/30）为随机对照试验，其中 6 项为评估者盲法，其余为开放标签。使用 NICE 质量保证检查表评估 26 项 RCTs，多数研究在选择性报告、利益冲突声明、随机序列生成和组间可比性方面风险较低，但在分配隐藏、盲法和不完整报告方面存在一定风险。
研究涉及多种癌症类型，部分研究未报告癌症分期，报告分期的研究中患者分期分布差异较大。约 50% 的研究在北美进行，30% 在欧洲，20% 在亚洲。样本量从 39 到 829 人不等，纵向研究随访时间为 1 至 24 个月。参与者年龄、性别和种族分布多样，多数研究中干预组和对照组在这些方面相似。多数研究对照组采用常规护理或强化护理，约 50% 的干预措施提供远程健康教育和自我管理计划，其余为肿瘤专科医护人员的临床随访症状管理。多数干预在治疗中进行调整，主要通过网络界面（如移动 / 平板应用程序）实施，持续时间 4 周至 96 周不等。症状负担和 HRQoL 是最常评估的结局，其次是依从性、HCRU 和自我管理效能。
2. 个性化干预与常规护理对比：10 项直接比较个性化干预与常规护理的研究结果表明，所有类型的个性化干预与常规护理相比均产生积极结局。预处理和治疗中调整的干预措施在多种调整因素（如患者健康状况、需求、技能和目标、症状严重程度）下均显示出积极效果。个性化干预显著提高患者自我管理效能（p<0.05），症状负担（包括焦虑、恶心、呕吐等总体及特定症状，p<0.05）也明显改善，但对 HRQoL、HCRU 和依从性的影响不一致。当干预措施根据症状严重程度进行调整时，更易改善 HRQoL；根据药物依从性或症状严重程度调整时，更易改善 HCRU。
3. 个性化干预与强化护理对比：10 项比较个性化干预与强化护理的研究显示，多数研究在症状负担、自我管理效能、HRQoL、HCRU 和依从性等多数结局上未显示出一致改善。较大样本量（基于可靠功效计算）的研究中，至少一项结局有统计学显著改善的情况更常见。涉及健康教育、自我管理和临床随访的干预措施在部分结局上有显著改善，但结果不一致。基于美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0 调整的干预措施，可显著降低严重免疫相关不良事件风险（49%）；基于依从率调整的网络应用程序干预，可显著提高芳香化酶抑制剂的依从性（~32%）。
4. 个性化干预与统一干预对比：7 项比较个性化干预与统一干预的研究发现，多数研究在样本量估计和多元分析调整混杂因素方面存在不足，研究设计特征（如样本量和随访时间）与结果之间关系不明确。多数研究基于治疗后症状严重程度进行干预调整，并在症状达到预设阈值时向医护人员或患者发送自动警报。针对症状严重程度调整的干预措施对症状负担有显著影响，但仅在 5 项评估该结局的研究中的 3 项中显示出积极效果，且改善症状负担并未转化为 HRQoL 或 HCRU 的改善。涉及健康教育和自我管理计划的研究在任何结局指标上均未显示出显著改善。症状负担是唯一显示出部分益处的结局，但这种益处并不一致，且更 “远端” 的结局（如 HRQoL）对个性化干预的影响不够敏感，可能需要更长随访时间来体现改善。在评估 HCRU 时，由于对症状处理和毒性的关注可能导致住院增加，出现了矛盾的结果。
5. 亚组分析：个性化干预在不同亚组中的效果数据有限。例如，在男性中个性化干预可改善社会功能，在女性中则无此效果；56 岁及以下参与者疲劳感减轻，57 岁及以上则无；接受化疗（伴或不伴手术）的参与者抑郁症状减轻，仅接受手术、放疗（伴或不伴手术）或放化疗（伴或不伴手术）的参与者则无此效果。中等教育水平参与者在个性化干预下社会功能更高，低教育水平参与者则更低。霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤患者在减轻症状负担方面从个性化干预中获益更多，而转移性亚组在改善身体状况方面无明显效果，早期阶段亚组则有积极效果。
讨论
本研究分析 30 项已完成并发表的研究，发现肿瘤学中个性化非药物干预与常规护理相比，总体效果良好，显著提高患者自我管理效能，减轻症状负担。与强化护理相比，仅在大样本、长期研究中显示出一定优势。与统一干预相比，针对症状严重程度调整的干预措施对症状负担有显著影响，但效果不一致。这可能是由于多数研究未调整混杂因素，样本量和随访时间不一致，以及医护人员参与度和临床随访的差异，且对症状处理和毒性的关注可能导致 HCRU 增加。
研究表明，基于治疗后症状严重程度，由医护人员响应和自动自我管理指导构成的干预形式更易取得成功，预处理和治疗中调整均有积极效果，说明干预的存在比时机更重要。临床结局（尤其是症状负担）对干预类型更为敏感，而 HRQoL、HCRU 和治疗依从性通常与积极的研究结果关联不紧密。根据症状严重程度调整干预措施更易改善 HRQoL，根据药物依从性或症状严重程度调整则更易改善 HCRU，表明调整因素的选择对评估这些结局很重要。
虽然个性化干预在改善结局方面未显示出始终优于统一干预的优势，但这并不意味着个性化本身无效。相关研究数量较少，样本量较小且随访时间较短，可能存在开展高质量大样本研究的实际困难。未来研究可考虑不同专业人员在提供干预中的作用，探索患者或疾病特征与个性化干预反应之间的关系，利用机器学习和人工智能（AI）工具预测副作用、识别高风险患者并动态调整干预，以及结合技术进步优化干预效果。
未来研究设计建议
本综述揭示了肿瘤学中个性化干预对患者结局影响的研究存在诸多空白。未来临床研究需考虑个性化干预类型、感兴趣的结局以及对照组选择。在干预类型方面，医护人员对患者的临床随访干预效果最佳，治疗开始后根据患者症状严重程度、依从性或不良事件动态调整干预的证据最强，基于症状严重程度和不良事件等临床因素进行调整的证据也较为充分。在结局方面，改善症状和不良事件的证据最可靠，改善依从性的证据质量次之，改善 HRQoL 和 HCRU 的证据有限。
为明确个性化干预的有效性，建议采用三臂研究设计，比较个性化干预、统一干预和常规护理。评估者和研究者可采用盲法，研究时长至少 6 个月，样本量需足够大以检测出个性化干预与统一干预之间可能存在的细微但显著的差异，计算样本量时应考虑患者报告结局的最小临床重要差异，并预估合理的脱落率。AI 工具可用于基于患者报告症状进行实时动态调整，识别可能从动态调整中获益的患者，有助于开展更大、更长时间的试验。在临床试验证明个性化干预的疗效后，建议通过真实世界前瞻性研究评估其临床实用性和有效性，再应用于常规临床实践。
差距和局限性
本综述存在一些差距和局限性。首先，这是一项针对性综述而非系统综述，由于结局定义、随访时长和干预方式的差异较大，难以进行系统综述，且大量研究也增加了系统综述的实施难度，不一定能提供更多见解。但非系统综述可能引入偏倚，解释结果时需谨慎。其次，仅由一名评审员进行筛选和数据提取，也可能是潜在的偏倚来源。
在研究本身方面，个性化干预的数据有限，几乎所有纳入研究均为 RCTs，只有 7 项研究直接比较了个性化干预与统一干预，且未发现相关真实世界研究。研究方法上，约 40% 的研究样本量低于 100 人，部分研究样本量未基于可靠功效计算，长期数据有限，多数研究持续时间不足 6 个月。此外，研究在对照组、患者调整因素和结局方面存在较大异质性，无法进行直接比较和定量分析，也难以评估干预的有效性，且只有 40% 的研究进行了控制关键混杂因素的多元分析。
尽管存在这些局限性，本综述仍为填补文献空白提供了重要证据，为癌症治疗患者的个性化非药物干预有效性提供了有价值的见解，部分研究结果可立即应用于临床实践，同时建议开展更多研究以获取更明确的证据。
结论
个性化干预相较于常规护理具有积极益处；与强化护理相比，仅在较大规模和较长时间的研究中呈现积极效果；基于有限数据，个性化干预在改善结局方面并不始终优于统一干预。总体而言，临床结局（尤其是症状负担）似乎对干预类型最为敏感，而 HRQoL、HCRU 和治疗依从性通常与积极的研究结果无明显关联。未来研究应聚焦于利用机器学习和 AI 技术，识别最有可能从个性化干预中获益的患者。
