综述：细菌嘌呤稳态的微妙平衡

这篇综述深入探讨了细菌嘌呤代谢的精细调控网络，系统梳理了嘌呤从头合成（de novo synthesis）、补救途径（salvage pathway）和降解通路的分子机制及其在细菌生理中的核心作用。作者Anne Grove重点解析了嘌呤代谢与第二信使（如c-di-GMP、(p)ppGpp）的关联性，揭示了尿酸盐（urate）在氧化应激、毒力基因调控和肠道菌群互作中的多重功能，并指出嘌呤生物合成酶（如PurK、PurE）和转录调控因子（如PurR、MftR）作为抗菌靶点的潜力。文章通过跨物种比较，强调了代谢通路的多样性和宿主-病原体互作中的临床意义。

　　

引言

嘌呤作为DNA/RNA的基本组成单元，同时参与信号转导（如c-di-GMP）和能量代谢（如ATP）。细菌通过动态平衡嘌呤的合成、补救和降解维持生存，而这一过程的紊乱会显著影响其生长、毒力和抗生素敏感性。尽管嘌呤代谢在人类疾病中研究较多，但其在细菌中的调控机制和生理意义仍存在大量未解之谜。

嘌呤代谢途径

从头合成
嘌呤骨架的构建始于磷酸核糖焦磷酸（PRPP），经过10步反应生成次黄嘌呤核苷酸（IMP）。关键酶如PurF（催化首步限速反应）和双功能酶PurK/PurE（原核特有）成为潜在抗菌靶点。值得注意的是，不同菌种存在变异：大肠杆菌（E. coli）同时拥有叶酸依赖的PurN和甲酸依赖的PurT，而艰难梭菌（Clostridium spp.）仅保留PurT。

补救与降解
补救途径通过磷酸核糖转移酶（如HGPRT）回收嘌呤碱基，效率高于从头合成。降解通路中，黄嘌呤脱氢酶（Xdh）催化黄嘌呤转化为尿酸盐，其命运因菌种而异：枯草芽孢杆菌（B. subtilis）通过需氧途径完全分解为CO₂和NH₃，而肠道菌群（如Blautia sp.）在厌氧条件下将尿酸盐发酵为短链脂肪酸。

调控网络

转录因子
革兰氏阴性菌的嘌呤阻遏蛋白PurR受次黄嘌呤/鸟嘌呤调控，而枯草芽孢杆菌的PurR则感知PRPP水平。尿酸盐激活的MarR家族蛋白（如MftR）在伯克霍尔德菌（B. thailandensis）中调控毒力基因，揭示宿主代谢物对病原体行为的直接影响。

应激响应
严紧反应信使(p)ppGpp通过抑制HGPRT和GMP合成酶（GuaB）重塑嘌呤池，在营养匮乏时优先维持rRNA转录。值得注意的是，链霉菌（Streptomyces）中(p)ppGpp通过解除XdhR对黄嘌呤降解基因的抑制，促进嘌呤循环利用。

嘌呤与第二信使

c-di-GMP的合成直接依赖GTP供应，PurH缺陷会导致生物膜形成受阻。相反，嘌呤核苷（如腺苷）通过未知机制抑制铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）的c-di-GMP积累，暗示代谢物-信号通路的交叉调控。类似地，c-di-AMP水平在金黄色葡萄球菌（S. aureus）purF突变体中下降，与细胞壁缺陷表型相关。

临床关联

毒力调控
嘌呤合成缺陷削弱多种病原体的宿主定植能力：炭疽芽孢杆菌（B. anthracis）purH突变体在豚鼠模型中毒力减弱，而幽门螺杆菌（H. pylori）因基因组精简完全依赖宿主嘌呤供给。

抗菌策略
靶向PurA（腺苷酸琥珀酸合成酶）的天然产物aurodox可抑制肠致病性大肠杆菌（EPEC）的III型分泌系统（T3SS）。GuaB抑制剂对结核分枝杆菌（M. tuberculosis）表现出杀菌活性，但其疗效可能被外源鸟嘌呤抵消。

尿酸盐的双面性
作为抗氧化剂，尿酸盐清除活性氧（ROS），但高浓度会促发晶体沉积。肠道菌群的尿酸盐代谢能力直接影响宿主痛风风险，而宿主尿酸盐通过MftR激活伯克霍尔德菌的毒性次级代谢产物（如malleilactone）合成，形成宿主-病原体代谢博弈。

展望

嘌呤代谢网络的物种特异性为精准抗菌设计带来挑战。未来研究需解析尿酸盐感应通路的进化规律，并开发双靶点策略（如同时抑制PurK和信号分子合成）以规避代谢冗余性。肠道菌群调控宿主嘌呤稳态的机制，可能为代谢性疾病提供新干预思路。