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为探究心脏糖酵解增强与衰老的关系，研究人员以 GlycoHi 小鼠为模型开展研究。结果显示，增强心脏糖酵解未加速心脏衰老，相关变化是适应而非病理衰退，为心脏衰老干预提供了代谢靶点新方向。
在生命的长河中，心脏就像一台不知疲倦的精密引擎，为身体持续输送着能量。但随着年龄的增长，这台 “引擎” 也会逐渐老化，出现各种问题。心脏衰老不仅会导致心脏功能下降，还会大大增加心血管疾病的发病风险。目前，人们已经知道衰老会让心脏的代谢发生改变，比如对糖酵解的依赖增加，然而，这背后的具体机制却如同隐藏在迷雾之中，让科研人员难以捉摸。究竟增强的心脏糖酵解与心脏衰老之间有着怎样的联系？这一问题亟待解决，因为它关乎着未来心血管疾病治疗新方向的探索。
为了揭开这层神秘的面纱，来自俄克拉荷马医学研究基金会（Oklahoma Medical Research Foundation）的研究人员踏上了探索之旅。他们以 GlycoHi 小鼠为研究模型，这种小鼠的特点是心脏糖酵解会持续升高。研究人员通过对比老年（21 - 24 个月）GlycoHi 小鼠和野生型（WT）小鼠在心脏功能、代谢、线粒体性能以及衰老标志物等方面的差异，展开了全面而深入的研究。最终，他们发现，虽然 GlycoHi 小鼠的心脏糖酵解增强了，但并没有出现加速心脏衰老的现象。相关的代谢和功能变化更多地体现为一种适应性反应，而非病理性的衰退。这一发现意义重大，为寻找干预心脏衰老的潜在代谢靶点提供了全新的方向，也为未来心血管疾病的治疗带来了新的希望。该研究成果发表在《GeroScience》杂志上。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，选用了成熟的成年转基因 GlycoHi 和 WT 小鼠作为样本队列；通过超声心动图（Echocardiography）来测量心脏功能；利用间接测热法（Indirect calorimetry）评估整体代谢底物利用和能量消耗；采用差速离心和呼吸测定法来分析线粒体呼吸；运用代谢组学（Metabolomic analysis）和蛋白质组学（Proteomics）技术，分别使用 LC - MS 和 GC - MS 以及选定反应监测（SRM）和数据非依赖采集（DIA）等方法，对心脏代谢物和蛋白质进行分析 。
心脏功能研究结果
研究人员对 21 - 24 个月大的雄性和雌性 GlycoHi 小鼠和 WT 小鼠进行超声心动图检测。结果发现，在心脏收缩功能指标上，GlycoHi 雄性小鼠的射血分数（EF）和缩短分数（FS）相较于 WT 雄性小鼠有适度但显著的下降，而雌性小鼠中未出现这种情况。心肌性能指数（MPI）综合了收缩和舒张功能，虽然两性 GlycoHi 小鼠与 WT 小鼠之间无统计学差异，但雌性 GlycoHi 小鼠 MPI 有升高趋势（性能更差），雄性则呈降低趋势（性能更好）。在心脏大小方面，存在性别差异，雄性小鼠心脏大于雌性，且雌性 GlycoHi 小鼠心脏显著大于 WT 小鼠，雄性则无差异。同时，GlycoHi 雄性小鼠心脏的羟脯氨酸浓度显著升高，表明其心脏胶原蛋白增多，而雌性 GlycoHi 小鼠心脏在无胶原蛋白增加的情况下出现了肥大现象。
代谢相关研究结果
通过间接测热法，研究人员发现，雄性 WT 和 GlycoHi 小鼠在黑暗阶段的氧气消耗率（OCR）和能量消耗均高于光照阶段，呼吸交换比（RER）也有类似变化，但两种基因型之间在这些参数上无显著差异。然而，雌性小鼠无论基因型如何，在光照和黑暗阶段的 OCR、能量消耗和 RER 均无显著变化。当综合分析两性数据时，发现光 / 暗阶段对这些参数有显著影响，且 RER 存在基因型差异，这表明整体代谢底物利用有所不同，但总体上 WT 和 GlycoHi 小鼠的全身代谢参数相似。
线粒体功能研究结果
研究人员检测了线粒体状态 3 呼吸（ADP 依赖的最大呼吸速率），以丙酮酸、棕榈酰肉碱（PC）或谷氨酸为可氧化底物。结果显示，以丙酮酸为底物时，雌性 GlycoHi 小鼠的状态 3 呼吸速率显著高于 WT 雌性小鼠；PC 支持的状态 3 呼吸在基因型和性别上无差异；谷氨酸支持的状态 3 呼吸存在性别主效应，但无基因型效应。呼吸控制比（RCR，状态 3 与状态 4 呼吸速率之比）反映线粒体完整性，以丙酮酸为底物时存在性别主效应，以 PC 和谷氨酸为底物时，存在性别和基因型主效应，GlycoHi 小鼠在脂肪酸支持的呼吸中 RCR 较低，效率更低。此外，GlycoHi 小鼠心脏线粒体在底物偏好上与 WT 小鼠不同，且随着年龄增长，GlycoHi 小鼠心脏中丙酮酸脱氢酶（PDH）活性与 WT 小鼠无显著差异，表明其 PDH 活性随年龄下调。
代谢和蛋白质组表型研究结果
研究人员进行了半靶向代谢组学分析，共鉴定出 57 种代谢物。主成分分析（PCA）显示，GlycoHi 和 WT 小鼠心脏代谢物存在分离，WT 雌性小鼠与其他组差异最明显。通过分析发现，基于基因型有 14 种代谢物存在显著差异，其中 4 种是糖酵解中间产物；基于性别有 2 种代谢物差异显著，基于性别和基因型有 2 种差异显著。蛋白质组学分析量化了 200 种蛋白质，PCA 显示 WT 和 GlycoHi 小鼠蛋白质存在明显分离，GlycoHi 小鼠心脏蛋白质变异性更大。分析表明，所有差异均由基因型导致，GlycoHi 小鼠心脏中糖酵解酶水平升高，而 WT 小鼠心脏中脂肪酸氧化酶、抗氧化蛋白等含量更高。
衰老标志物研究结果
在氧化应激方面，测量心脏组织中的蛋白质羰基含量，结果显示 GlycoHi 小鼠与 WT 小鼠之间无差异，表明 GlycoHi 小鼠未处于更高的氧化应激状态。在细胞衰老方面，检测细胞衰老标志物（p16、p21、p53）和促炎因子 IL - 6，虽然 GlycoHi 小鼠心脏中 p21 水平显著高于 WT 小鼠，但 p16 和 p53 无差异，IL - 6 表达水平也相同，说明 GlycoHi 小鼠心脏未出现更明显的细胞衰老现象。在蛋白质稳态方面，通过给予小鼠重水（D2O）标记来评估蛋白质合成，结果显示，虽然在总蛋白质匀浆中基因型和性别对蛋白质合成率（FSR）有主效应，但当以蛋白质 FSR 与 DNA FSR 的比值分析时，差异消失，且线粒体部分的 FSR 仅存在性别主效应，这表明 GlycoHi 小鼠和 WT 小鼠心脏在蛋白质稳态维持方面相似。
综上所述，该研究通过对 GlycoHi 小鼠的研究，深入探讨了持续增强的糖酵解对心脏衰老和功能的影响。尽管 GlycoHi 小鼠心脏功能参数如射血分数和缩短分数有适度下降，但心脏线粒体功能得以保留，病理变化极小，蛋白质稳态也维持稳定。代谢组学和蛋白质组学分析揭示了 GlycoHi 和 WT 小鼠心脏代谢谱的差异，GlycoHi 小鼠心脏对葡萄糖代谢的依赖更高，且线粒体呼吸效率保持稳定。这一研究成果为理解心脏衰老机制提供了重要依据，也为开发针对心脏衰老的干预措施提供了新的潜在靶点，在心血管疾病的预防和治疗领域具有重要的理论和实践意义。
