综述：解锁人尿激肽原酶在脑卒中治疗中的潜力：一篇小型综述

这篇综述系统阐述了人尿激肽原酶（HUK）在急性缺血性脑卒中（AIS）治疗中的多靶点作用机制与临床潜力。文章整合了临床前与临床证据，揭示HUK通过调控NF-κB、MAPK/ERK、PI3K/AKT/FoxO1和Nrf2/ARE等通路发挥神经保护、抗炎、抗凋亡、促血管新生等效应，并与rt-PA、丁苯酞（NBP）联用展现协同疗效。推荐关注其作为新型生物标志物和纳米递药系统的开发前景。

　　

引言

脑卒中作为全球致残致死的主要病因，其中急性缺血性脑卒中（AIS）占比最高。尽管静脉溶栓药物如重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）是当前标准治疗，但其狭窄的治疗时间窗促使研究者探索辅助疗法。人尿激肽原酶（HUK）——一种从人尿中提取的丝氨酸蛋白酶，因其多效性生物学作用成为研究热点。

动物模型与机制研究

早期兔脑卒中模型显示，HUK（代号SK-827）能剂量依赖性地维持脑血流（CBF），减少梗死面积并保护脑氧代谢。后续研究揭示其通过双重调控NF-κB（抑制促炎）和MAPK/ERK（激活促存活）通路发挥神经保护作用。大鼠实验中，HUK通过ERK1/2依赖机制上调血管内皮生长因子（VEGF）和apelin/APJ表达，促进血管新生，而缓激肽受体B1/B2介导了这一过程。

PI3K/AKT/FoxO1通路的激活进一步证实HUK的抗炎（降低IL-1β、IL-6、TNF-α，升高IL-10）和抗凋亡（抑制caspase-3/bax，促进bcl-2）特性。线粒体保护方面，HUK通过抑制Pyk2/MCU通路减轻钙超载。抗氧化效应则涉及Nrf2/ARE通路，上调超氧化物歧化酶1（SOD1）。

临床研究进展

2015年首项病例对照研究提示尿组织激肽释放酶（TK）活性与卒中复发风险负相关。随机试验显示HUK可显著改善美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分，尤其对大动脉粥样硬化型患者有效。后续研究证实其能提升CBF、缩短平均通过时间（MTT），但样本量小（如30例）和非随机设计限制结论强度。

2021年IV期研究（样本量未达目标）支持HUK的安全性，而2022年回顾性分析表明其可改善溶栓后早期神经功能恶化（END）患者的预后。值得注意的是，HUK与rt-PA联用能提高血管再通率，与NBP联用则显著降低12个月卒中复发风险并改善改良Rankin量表（mRS）评分。

争议与未来方向

现有研究存在样本小、随访短等局限。未来需探索：

1. 纳米递药系统提升HUK靶向性
2. 基于遗传代谢标志物的个体化治疗
3. 多组学技术（转录组、蛋白组、代谢组）解析系统效应
4. 延长溶栓时间窗（如4.5-9小时）下的联合治疗方案

结论

HUK通过多通路协同作用展现治疗AIS的潜力，但需大规模多中心随机对照试验验证。其作为血管健康标志物和联合治疗核心组分的价值，值得深入挖掘。