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胃癌（Gastric adenocarcinoma，GAC）死亡率高，现有疗法受限。研究人员探究尿石素 A（UA）、B（UB）和甲基 UA（mUA）对 GAC 细胞的抗癌作用。结果显示，尿石素可靶向 MET 发挥抗癌效果，为 GAC 治疗提供新策略。
在全球范围内，癌症始终是威胁人类健康的 “头号杀手”。其中，胃癌（Gastric adenocarcinoma，GAC）的身影格外 “刺眼”，它不仅是全球最常见的癌症之一，更是癌症相关死亡的 “主力军”。即便现代医学在早期检测和综合治疗方面取得了一些进步，可晚期胃癌患者的生存状况依旧不容乐观，他们的生存期常常不足一年。
传统的化疗、放疗和免疫疗法虽有一定疗效，但在实际应用中却 “状况百出”。化疗药物容易让癌细胞产生耐药性，就像给癌细胞穿上了一层 “铠甲”，让药物失效；放疗和免疫疗法也伴随着难以忍受的副作用，给患者的身体带来沉重负担，而且目前还缺乏可靠的生物标志物来对患者进行精准分层治疗，导致治疗效果大打折扣。因此，寻找新的抗癌药物和关键分子靶点迫在眉睫，这就像是在黑暗中寻找一盏明灯，为胃癌患者带来新的希望。
在这样的背景下，来自伊朗费尔多西大学（Ferdowsi University of Mashhad）的研究人员挺身而出，开启了一场意义非凡的科研之旅。他们将目光聚焦在尿石素（Urolithins）和肝细胞生长因子受体（Hepatocyte growth factor receptor，MET）上，试图揭开它们与胃癌之间的神秘联系。研究结果令人振奋，该研究表明尿石素或许可以通过与 MET 的稳定且有利的相互作用，抑制 MET 的磷酸化，从而发挥抗癌作用。这一发现就像一把钥匙，为胃癌治疗打开了新的大门，有望成为改善胃癌治疗效果的新策略。该研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上。
为了开展这项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是生物信息学分析，通过 SwissTargetPrediction、GeneCards 等数据库预测尿石素和 GAC 的相关靶点，并构建蛋白 - 蛋白相互作用（PPI）网络，深入挖掘其中的关键信息；接着利用 GEO 数据库筛选合适的基因表达数据集，分析 MET 在不同细胞系中的表达情况；同时，运用 ADMETlab 2.0、Deep - PK 和 SwissADME 等在线工具评估尿石素的药代动力学和类药性质。在实验方面，研究人员合成了尿石素，通过 alamarBlue 法检测细胞活力，用流式细胞术检测细胞凋亡，还进行了分子对接和分子动力学模拟，探究尿石素与 MET 的结合特性。
下面来详细看看研究结果：
- 筛选候选靶点与构建 PPI 网络：研究人员从 GeneCards 数据库筛选出 1013 个与 GAC 相关的潜在靶点，结合从 SwissTargetPrediction 数据库获得的尿石素靶点，经分析得到 19 个重叠靶点，并构建 PPI 网络。通过 CytoHubba 插件确定了包括 MET 在内的 7 个关键枢纽基因。这一步就像是在茫茫大海中找到了关键的 “岛屿”，为后续研究指明了方向。
- GO 和 KEGG 通路分析：对枢纽基因进行 GO 和 KEGG 通路富集分析后发现，这些基因参与了众多重要的生物过程和信号通路。例如在生物过程（BP）中，“Positive regulatory of kinase activity”（ p=1.25E?09 ，基因计数：7）最为显著；在 KEGG 通路中，“Focal adhesion”（ p=2.35E?13 ，基因计数：7）等通路显著富集。这表明这些枢纽基因在 GAC 的发生发展过程中扮演着至关重要的角色。
- MET 在细胞系中的表达：从 GEO 数据库选取 MKN - 45 细胞和 MG - 63 细胞的表达谱，经分析发现，MET 在 MKN - 45 细胞中显著上调，而在 MG - 63 细胞中下调。这一差异为后续研究尿石素对不同细胞的作用提供了重要线索。
- MET 表达验证与生存分析：利用 GEPIA2.0、UALCAN 和 HPA 等工具进一步研究发现，MET 在 GAC 患者样本中高表达，且其表达水平与患者的总体生存情况密切相关。这意味着 MET 不仅是一个重要的生物学指标，还可能成为预测患者预后的关键因素。
- 尿石素的理化性质、类药性质和药代动力学：分析显示，尿石素具有良好的亲脂性、合理的水溶性，满足类药性质标准，具有肠道吸收能力，分布适中且无明显毒性。这些特性使得尿石素成为潜在的抗癌药物 “潜力股”。
- 尿石素对不同细胞的毒性作用：alamarBlue 法检测结果表明，尿石素对 MKN - 45 细胞的毒性作用明显强于 MG - 63 细胞和正常的 HFF - 3 细胞，且呈剂量和时间依赖性。这说明尿石素对癌细胞具有一定的选择性杀伤作用，为其抗癌应用提供了有力证据。
- UA 诱导 MKN - 45 细胞凋亡：经流式细胞术检测，100 μM UA 处理 MKN - 45 细胞 72 h 后，细胞凋亡率显著增加。这进一步证实了尿石素的抗癌效果，且揭示了其可能的作用机制之一是诱导癌细胞凋亡。
- UA 和 UB 与 MET 的相互作用：分子对接研究发现，UA 和 UB 均能与 MET 的活性位点结合，且结合亲和力与对照抑制剂舒尼替尼（Sunitinib）相当。分子动力学模拟也证实了 UA - MET 复合物的构象灵活性和结合稳定性。这表明尿石素可能通过与 MET 的相互作用，抑制其激酶活性，进而发挥抗癌作用。
综合研究结论和讨论部分，该研究首次揭示了尿石素对 GAC 细胞的毒性作用可能是通过与 MET 的相互作用介导的。这一发现意义重大，为将天然尿石素开发为靶向 MET 治疗 GAC 的药物提供了理论依据，为胃癌治疗开辟了新的方向。不过，研究也存在一定的局限性，比如还需要对正常胃上皮细胞进行更多分析，开展 MET 敲低和 / 或过表达的功能实验等，以便更全面地验证尿石素的疗效。但无论如何，这项研究已经为后续的科研工作奠定了坚实的基础，相信在未来，随着研究的不断深入，尿石素有望成为胃癌治疗领域的一颗 “明星” 药物，为无数患者带来生的希望。
