靶向 GPC3 N 端双特异性抗体：肝癌治疗新希望 —— 兼具双重抗肿瘤效应

肝细胞癌（HCC）预后差、治疗手段有限。为解决现有针对 GPC3 抗体的局限，研究人员开发靶向 GPC3 N 端的 Pro-12 抗体，并构建 GPC3/CD3 双特异性抗体（BsAb）。该 BsAb 可激活免疫细胞、抑制关键通路，为 GPC3 阳性 HCC 治疗带来新希望。

　　肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，预后不佳，尤其是晚期阶段，治疗选择有限。磷脂酰肌醇蛋白聚糖 - 3（Glypican-3，GPC3）成为了一个有前景的治疗靶点，但现有的抗体主要结合其 C 端区域，该区域的糖基化会掩盖抗原表位，降低疗效。为解决这一局限，研究聚焦于 GPC3 的 N 端区域，该区域可及性更好，且在调节肿瘤信号方面有潜力。研究开发出 Pro-12，这是一种高亲和力的人源化 IgG1 抗体，靶向 GPC3 N 端的 25-45 肽段，能避免糖基化干扰，同时调节肿瘤相关通路。基于 Pro-12，利用 CrossMab 和 Knob-into-Hole 技术构建了 GPC3/CD3 双特异性抗体（Bispecific antibody，BsAb）。这种 BsAb 展现出双重抗肿瘤效应，既能激活免疫细胞，又能抑制 Wnt/β-catenin 和 PI3K/AKT 通路，实现了通常需要三特异性抗体才能达到的效果。研究结果表明，GPC3 N 端区域是一个新的治疗靶点，并且这种双特异性抗体为 GPC3 阳性的肝细胞癌治疗提供了一种有前景的方法。