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弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）预后差，挑战临床治疗。研究人员开展靶向 Myc 的 BET-PROTAC 治疗 DLBCL 的研究。结果显示，ARV-825 比 JQ1 更能抑制细胞增殖、诱导凋亡等。这为 DLBCL 临床治疗提供新策略。
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）因其预后不佳，给临床治疗带来巨大挑战。先前研究发现，c-Myc 是 DLBCL 中极具潜力的治疗靶点，然而直接靶向 c-Myc 蛋白困难重重。含溴结构域和末端外结构域（Bromodomain and extraterminal，BET）的蛋白家族作为转录和表观遗传调节因子，在超级增强子的组织以及像 c-Myc 这样的致癌驱动因子的转录调控中发挥关键作用，这为治疗提供了另一种思路。近期研发的 BET 蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimera，PROTAC）化合物能够快速有效地降解 BET 蛋白，与传统 BET 抑制剂相比，可能具有更持久的效果。
在这项研究中，研究人员对比了 BET-PROTAC 化合物 ARV-825 和 BET 抑制剂 JQ1 在 DLBCL 中的抗肿瘤活性。通过 CCK-8 检测评估细胞增殖情况，利用膜联蛋白 V / 碘化丙啶（Annexin V/PI）染色评估细胞凋亡，用碘化丙啶（PI）对 DNA 染色来分析细胞周期。采用蛋白质免疫印迹法（Western blotting）测定 BET 家族蛋白及其下游调控基因 c-Myc 的表达水平，并借助植入 SU-DHL-4 细胞的重症联合免疫缺陷（SCID）小鼠体内模型分析药物的体内疗效。
研究结果表明，在抑制 DLBCL 细胞增殖、诱导细胞凋亡、促进细胞周期停滞以及延长生存期方面，ARV-825 均优于 JQ1。值得注意的是，在体外和体内实验中，ARV-825 下调 c-Myc 和 BET 蛋白水平的效果都比 JQ1 更显著。这些证据表明，BET-PROTAC 可能为 DLBCL 的临床治疗提供一种极具前景的新策略。
