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免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗实体瘤时，部分患者无响应且易产生耐药性。研究人员开展纳度尼单抗（nadunolimab）联合帕博利珠单抗治疗转移性实体瘤的研究。结果显示该联合疗法安全性可接受，部分患者生存期延长。为后续联合治疗提供依据。
在癌症治疗的领域中，免疫疗法就像是一把 “双刃剑”。其中，程序性死亡（配体）1（PD-1/PD-L1）轴的单克隆抗体抑制剂，能够让肿瘤反应性 T 细胞重新恢复活力，对肿瘤细胞进行抑制和杀伤，为许多实体瘤患者带来了新的希望。然而，现实却很残酷，相当一部分患者对这种治疗并没有反应，即便一开始有效果的患者，最终大多也会产生耐药性。这就好比好不容易打开了一扇希望之门，却又被一道新的屏障给堵住了。
进一步的研究发现，在肿瘤微环境（TME）中，PD-1/PD-L1 和白细胞介素（IL）-1 通路之间存在着复杂的相互作用，正是这种相互作用导致了免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗抵抗。IL-1 信号系统在肿瘤的进展、转移、免疫逃逸以及治疗抵抗中都扮演着重要角色，其中 IL-1 受体辅助蛋白（IL1RAP）更是关键一环，它在肿瘤细胞和髓样细胞中高表达，参与了多种免疫抑制细胞的生成、招募等过程。
基于这些背景，来自美国宾夕法尼亚大学等机构的研究人员开展了一项重要研究，旨在探索纳度尼单抗（nadunolimab）联合帕博利珠单抗治疗转移性实体瘤的安全性和初步疗效，相关研究成果发表在《Investigational New Drugs》上。
研究人员开展的是一项 1b 期开放标签试验（CIRIFOUR，NCT04452214）。研究对象为年龄≥18 岁，患有转移性非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）或恶性黑色素瘤，且在接受针对 PD-1/PD-L1 通路的 ICIs 治疗至少 12 周后病情进展的患者。这些患者此前接受的 ICIs 治疗曾使病情达到稳定（SD）或更好状态，但最终还是出现了疾病进展。
研究人员采用的主要技术方法包括：对患者进行严格筛选，确定符合条件的患者进入试验；让患者接受纳度尼单抗（5mg/kg，每周一次，首次给予 0.5mg/kg 的起始剂量降低输液反应风险）联合标准剂量帕博利珠单抗（200mg，每 3 周一次）的治疗；通过免疫组织化学分析肿瘤、基质和免疫细胞中 IL1RAP 和 PD-L1 的表达；收集患者血清样本，检测细胞因子水平；运用多种统计方法对数据进行分析 。
在患者情况方面，15 名患者于 2020 年 9 月至 2021 年 7 月在美国的 3 个研究点入组，均为 IV 期癌症患者，包括 9 名头颈部鳞状细胞癌患者、5 名非小细胞肺癌患者和 1 名黑色素瘤患者。患者此前接受 ICIs 治疗的模式和时长各不相同，但都至少接受了 3 个月的治疗，且在病情进展前的最佳疗效为 SD 或更好。
在安全性方面，纳度尼单抗联合帕博利珠单抗总体耐受性良好。常见的治疗中出现的不良事件（TEAE）有疲劳、瘙痒等，未出现输液相关反应。7 名患者报告了≥3 级的 TEAE，其中 2 名患者的≥3 级 TEAE 被认为与治疗相关，包括 1 名 3 级肺炎患者和 1 名 3 级发热性中性粒细胞减少症患者，后者被视为剂量限制性毒性（DLT）。1 名患者因肺孢子菌感染死亡，但被认为与治疗无关。
在疗效分析上，总体缓解率为 7%，1 名头颈部鳞状细胞癌患者达到免疫部分缓解（iPR），缓解持续时间为 17.4 个月。免疫疾病控制率（iDCR）为 60%，7 名患者（47%）的靶病灶大小有所减小。中位免疫无进展生存期（iPFS）为 3.4 个月，中位总生存期（OS）为 19.7 个月，12 个月生存率为 67%，24 个月生存率为 40% 。
在转化分析中，通过对肿瘤活检的免疫组织化学分析发现，多数筛查活检样本中肿瘤、基质和免疫细胞都表达 IL1RAP 和 PD-L1，但未发现治疗相关的一致性变化。对肿瘤活检的免疫细胞分析显示，CD8+ T 细胞、NK 细胞和 CD163+免疫细胞在不同活检样本中的分布不同，也未观察到治疗相关的一致性影响。对血液的分析发现，治疗后外周免疫细胞发生变化，中性粒细胞等减少，淋巴细胞不变，中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）降低；血清细胞因子水平也发生改变，T 细胞相关细胞因子如干扰素 -γ（IFNγ）等增加。此外，研究还发现基线时肿瘤浸润的 CD163+巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞水平较高、治疗期间循环 IL-6 水平降低或 NLR 降低的患者生存期更长 。
研究结论表明，纳度尼单抗联合帕博利珠单抗在接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的晚期实体瘤患者中耐受性良好。虽然研究存在样本量小、人群异质性大且无对照组的局限性，但观察到肿瘤微环境中巨噬细胞和 NK 细胞水平较高、治疗后循环 IL-6 水平降低的患者有明显的生存获益。这一研究为进一步探索纳度尼单抗与免疫检查点抑制剂在晚期癌症中的联合应用提供了重要依据，也有助于深入理解肿瘤微环境及其调节在抗癌治疗中的重要性，为未来的癌症治疗开辟了新的方向。
