法布里病治疗的进展与挑战：探索生命健康的希望之光

法布里病（Fabry disease，FD）是一种罕见但危及生命的 X 连锁遗传性溶酶体贮积症。为解决其治疗难题，研究人员开展法布里病治疗研究。结果显示当前有酶替代疗法等，未来有底物减少疗法等多种潜在方案。这为法布里病治疗提供了更多方向和希望。

　　法布里病是一种神秘而可怕的罕见病，它如同隐藏在人体中的 “定时炸弹”，悄无声息地威胁着人们的生命健康。这是一种 X 连锁遗传性溶酶体贮积症，由于 α- 半乳糖苷酶 A（AGAL/GLA）活性降低，使得 Globotriaosylceramide（Gb₃）无法正常代谢，在细胞内不断堆积，进而引发多系统疾病。患者常常遭受着肢体神经性疼痛、胃肠道症状的折磨，还可能出现多汗或无汗、血管角质瘤、角膜涡状浑浊等症状。随着病情的发展，肾脏、心脏、神经系统等多个重要器官都会受到严重影响，出现肾衰竭、肥厚型心肌病、心律失常、脑梗死等严重后果，极大地缩短了患者的寿命，未经治疗的女性和男性患者预期寿命分别会减少约 10 年和 20 年 。

面对这样严峻的疾病现状，寻找有效的治疗方法迫在眉睫。德国明斯特大学医院（University Hospital Muenster）的 Malte Lenders、Elise Raphaela Menke、Eva Brand 等研究人员积极开展研究，深入探索法布里病的治疗方案。他们的研究成果发表在《BioDrugs》杂志上，为法布里病的治疗带来了新的曙光。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：通过检测白细胞中 AGAL 活性和 GLA 基因突变来诊断疾病；采用酶替代疗法（ERT），给患者静脉输注重组 AGAL 酶；对于特定突变患者，使用口服药物伴侣疗法；开展多项临床试验，评估不同治疗方法的安全性和有效性，如对底物减少疗法药物的临床试验，以及对基因疗法不同载体的研究等。

当前标准治疗

1. 治疗启动：治疗目标是减轻症状、延缓器官损伤、提高生活质量和延长寿命。根据患者个体风险启动治疗，男性患者通常需预防性治疗，女性患者在出现器官损伤迹象时开始治疗，但这一方法存在争议，对于经典表型的女性患者，早期治疗可能更具临床意义。
2. ERT：自 2001 年起，ERT 成为法布里病的病因治疗方法。目前有阿加糖酶 α（agalsidase alfa）、阿加糖酶 β（agalsidase beta）和培尼加糖酶 α（pegunigalsidase alfa）三种药物获批用于终身治疗。阿加糖酶 α 由人纤维肉瘤细胞系生产，剂量为 0.2mg/kg 体重；阿加糖酶 β 由中国仓鼠卵巢细胞生产，剂量为 1.0mg/kg 体重；培尼加糖酶 α 是 PEG 化的 AGAL，于 2023 年获批，剂量为 1.0mg/kg 体重，预期可延长输注间隔。多项研究证明 ERT 能稳定肾功能、减轻心脏肥厚、缓解疼痛等，但女性患者接受治疗的比例较低。此外，阿加糖酶 β 的生物类似药已在日本获批，阿根廷也在开发新的生物类似药。
3. 第二代 ERT：培尼加糖酶 α 的疗效在多项 III 期研究中进行了分析。BALANCE 研究表明，培尼加糖酶 α 在治疗 24 个月后与阿加糖酶 β 相比非劣效，但男性患者使用两种药物的 eGFR 变化存在差异；BRIDGE 研究显示，从阿加糖酶 α 转换为培尼加糖酶 α 后，患者 eGFR 斜率改善，血浆 lyso-Gb₃降低；BRIGHT 研究则探索了更高剂量和延长输注间隔的方案，发现抗药抗体（ADAs）对 eGFR 有显著影响。
4. 药物伴侣疗法：自 2016 年起，Migalastat 被批准用于法布里病的口服治疗。它通过与错误折叠的 AGAL 蛋白结合，促进其正确折叠和转运，提高酶活性，从而改善 Gb₃降解。适用于具有 “可接受” 突变的成年和青少年患者。长期数据显示，Migalastat 可维持患者肾功能，降低临床事件发生率，但仅适用于特定突变患者，且在肾功能受损患者中使用需谨慎。

新治疗方法

1. 底物减少疗法：旨在减少 AGAL 底物，降低细胞内 Gb₃积累。目前有卢西拉司他（Lucerastat）、文格司他（Venglustat）和 AL01211 三种药物处于研发阶段。Lucerastat 虽未达到减轻神经性疼痛的主要终点，但可降低血浆 lyso-Gb₃浓度；Venglustat 在健康志愿者和患者中显示出良好的安全性和耐受性，但有患者出现严重精神不良反应；AL01211 在 I 期研究中表现出良好的耐受性，目前正在中国进行 II 期研究。
2. 基因疗法：通过将 GLA 基因的遗传物质导入患者细胞，从根源上治疗疾病。目前有基于慢病毒和腺相关病毒（AAV）的两种载体方法。基于慢病毒的 AVR-RD-01 疗法在 I 期和 I/II 期研究中，部分患者酶活性增加，lyso-Gb₃水平降低，但也存在一些问题，如酶活性后期下降，且 I/II 期试验因市场和监管问题提前终止。基于 AAV 的疗法中，多个研究使用不同的 AAV 载体靶向不同器官，如 Sangamo 公司的 ST-920 靶向肝脏，在研究中患者 AGAL 活性增加，血浆 lyso-Gb₃降低，部分患者成功停用 ERT；Freeline Therapeutics 的 FLT190 研究因专注于戈谢病治疗而提前终止；4D Molecular Therapeutics 的 4D-310 靶向心脏，虽有部分患者心功能改善，但有患者出现非典型溶血尿毒综合征，研究暂停；UniQure 的 AMT191 目前正在招募患者进行研究。
3. 未来疗法展望：包括 mRNA 疗法和囊泡包裹的 ERT。mRNA 疗法在动物实验中显示，可成功表达人 AGAL，降低（lyso）-Gb₃水平；囊泡包裹的 ERT 在细胞模型和动物实验中，能减少 Gb₃沉积，提高酶活性。

当前治疗的困境与局限

1. 体液免疫反应：ERT 可能引发免疫反应，导致抗体形成。输注相关反应（IARs）在 ERT 初治患者中常见，症状多样，严重程度不一，其发生机制尚未完全明确，目前针对严重反应已有多种治疗方案，但仍需个体化治疗。
2. 中和性 ADAs：约 40 - 70% 接受 ERT 的男性患者会产生抗输注酶的 IgG 抗体，中和性 ADAs 会抑制酶活性，降低治疗效果。虽然培尼加糖酶 α 对已有抗阿加糖酶抗体的亲和力较低，但 PEG 化本身也可能引发免疫反应。此外，ADAs 还可能形成免疫复合物，导致膜性肾炎，接受培尼加糖酶 α 治疗的患者若 eGFR 快速下降，需进行肾活检排除该疾病。
3. 预防或减少 ADAs 的方法：可采用免疫抑制治疗和诱导口服耐受等方法。免疫抑制治疗在其他溶酶体贮积症中已显示出抑制抗体形成的效果，但在法布里病中尚未有专门研究；口服耐受在部分疾病中已进行研究，但在法布里病中的效果尚未明确，且诱导口服耐受可能需要高剂量的重组 AGAL。
4. Migalastat 的临床反应差异：患者对 Migalastat 的治疗反应存在差异，体外实验中的 “可接受” 突变并不一定对应临床疗效，且测量 AGAL 活性的方法会影响结果判断，建议在服用 Migalastat 24 小时后测量外周血单个核细胞中的 AGAL 活性。

辅助药物治疗

对于法布里病患者的症状和器官表现，需要使用对症辅助药物。如对于法布里病肾病，推荐使用肾素 - 血管紧张素系统抑制剂进行肾保护，同时建议低钠饮食；对于神经性疼痛，可采用 ERT 联合对症镇痛药治疗，如普瑞巴林、度洛西汀等可作为一线镇痛药，局部辣椒素和利多卡因贴片可作为二线镇痛药，阿米替林使用时需谨慎，非甾体抗炎药因肾毒性使用时也需谨慎。

研究人员对法布里病治疗的探索取得了一系列重要成果。当前的治疗方法，如 ERT 和药物伴侣疗法，已在一定程度上改善了患者的病情；新的治疗方法，如底物减少疗法、基因疗法等，展现出了潜在的治疗前景。然而，目前的治疗仍存在诸多挑战，如免疫反应、药物疗效差异等问题。未来需要进一步深入研究，优化现有治疗方案，探索更有效的治疗方法，以提高法布里病患者的生活质量，延长患者寿命，为他们带来更多的生存希望。