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本文是关于儿童吗啡群体药代动力学（PopPK）模型的综述。研究发现，体重和年龄相关协变量影响吗啡清除率和分布，器官功能障碍、基因变异等也有影响。但现有模型预测准确性有限，未来需进一步研究相关因素及模型验证。
1. 引言
吗啡常用于儿童镇痛，可通过多种途径给药。其口服生物利用度低，经吸收后会代谢为吗啡 - 3 - 葡萄糖醛酸苷（M3G）和吗啡 - 6 - 葡萄糖醛酸苷（M6G）。M6G 有镇痛作用且效力比吗啡高，M3G 无镇痛作用，还可能引发兴奋不良反应。儿童吗啡给药剂量取决于多种因素，由于个体间反应、耐受性和不良反应存在差异，以及生理变化会影响剂量需求，平衡疗效和毒性颇具挑战。虽然有研究提出镇痛的吗啡血浆浓度范围，但浓度 - 效应关系仍不明确。
为描述吗啡及其代谢物的药代动力学，已开发多种儿童群体药代动力学（PopPK）模型。本综述旨在总结现有模型，探索药代动力学变异性的影响因素，聚焦不同年龄组和临床环境下的变化，为优化儿童吗啡给药提供依据。
2. 方法
通过检索 Embase 和 MEDLINE 数据库，筛选出儿童吗啡 PopPK 模型相关研究。检索时间从数据库建立至 2024 年 3 月 8 日，使用特定检索词。筛选过程由两名 reviewers 独立进行，排除仅包含成人患者、使用非参数建模软件、会议摘要及非英文文献。最终纳入 21 项研究，并对其参考文献进行人工审查。数据收集采用标准化表格，由两名 reviewers 独立核对准确性，结果采用叙述性综合描述。
3. 结果
共识别出 21 个儿童吗啡 PopPK 模型，其中 13 个也研究了 M3G 和 / 或 M6G。多数研究在欧洲或北美进行，多中心研究占 62%，部分研究使用或合并了先前文献数据集。
在研究的年龄组方面，新生儿（足月儿或早产儿）和 1 个月至 6 岁儿童是主要研究对象，分别占 67% 和 57%；6 - 18 岁儿童参与研究较少，仅占 29%。研究涉及多种患者群体，术后患者和危重症患者分别占 71%。给药途径以静脉注射为主，占 76%，也有部分研究涉及口服给药。
血样采集策略多样，患者采样数量为 1 - 16 个不等，分布相采样频率较高。吗啡药代动力学常用一房室（38%）或二房室（52%）模型描述，M3G 和 M6G 则均采用一房室模型。模型还考虑了一些假设的转运房室或额外的储库房室。
吗啡口服生物利用度在 24% - 100% 之间，与年龄呈负相关。清除率随年龄和群体而异，新生儿清除率较低，体重是影响清除率的常见协变量，多数研究采用异速生长模型对清除率进行校正。年龄也影响清除率，但在部分研究中，当体重作为协变量时，年龄对模型拟合的改善作用不明显。此外，肾功能影响 M3G 和 / 或 M6G 的清除率，遗传变异（如 OCT1 和 ABCC3 多态性）也与吗啡药代动力学相关。
模型开发常用软件为 NONMEM（90%），评估模型性能采用多种技术，包括拟合优度图、自展法、归一化预测分布误差等。
4. 讨论
已开发的吗啡 PopPK 模型涵盖不同儿科人群，但新生儿研究最多，其药代动力学变异性最大。年长儿童研究较少，可能是 1 岁后参数估计接近成人，体重成为主要协变量。M3G 和 M6G 研究相对较少，危重症儿童（除新生儿）和肿瘤患者研究不足。
年龄和体重对吗啡药代动力学影响显著。新生儿因器官功能不成熟，吗啡清除率低、半衰期长、生物利用度高，现有给药指南建议减少剂量并延长给药间隔。体重增加与吗啡清除率和分布容积增加相关，但不同年龄组体重与清除率关系不同，通过调整体重指数或纳入成熟过程作为协变量可改善模型准确性。
器官功能障碍对吗啡药代动力学影响较大，如治疗性低温、机械通气会降低清除率，但相关研究不足。遗传变异虽影响吗啡清除率，但对临床实践影响较小，未来研究其对药物跨血脑屏障转运的影响，有助于明确镇痛效果和剂量需求。
目前尚不清楚现有模型能否实现基于模型的吗啡个性化给药。部分模型在不同患者群体中预测准确性欠佳，虽有模型适用于特定人群，但仍存在局限性，需进一步评估。
5. 局限性
本综述仅纳入英文研究，未评估模型质量和外部验证准确性，可能遗漏模型设计的潜在缺陷。
6. 结论
儿童吗啡及其代谢物的群体药代动力学已得到较好描述，吗啡清除率随年龄增长和体重增加而增加，器官功能障碍、新生儿年龄、遗传变异和医疗干预等因素影响其药代动力学变异性。尽管现有数据丰富，但仍需进一步研究相关因素，以实现基于模型的吗啡个性化给药。
